Terapia Oncologica Integrata: Uso di Farmaci naturali in Oncologia ROMA 08 Luglio 2010 Dr. Massimo Bonucci Associazione Ricerca Terapia Oncologica Integrata.

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1 Terapia Oncologica Integrata: Uso di Farmaci naturali in Oncologia ROMA 08 Luglio 2010 Dr. Massimo Bonucci Associazione Ricerca Terapia Oncologica Integrata Spec. Anatomia Patologica ed Oncologia Medica Responsabile Servizio Patologia Clinica Casa di Cura SAN FELICIANO- Roma

2 TERAPIA INTEGRATA IN USA TERAPIA INTEGRATA IN USA SOCIETY for INTEGRATE ONCOLOGY S.O.I. 2003 Dr.ssa BARRY CASSILETH Sloan Kettering Cancer Center Dana Faber Cancer Center Cancer Center Houston American Cancer Society 12-13 Nov. 2009 - 6° International Congress (300 peaple: 5 continents- 16 country) www.integrativeonc.org Fifth International Conference Atlanta, Georgia, November 20-21: Integrative Oncology and Survivorship.

3 Society Integrate Oncology Society Integrate Oncology Studiare e facilitare il trattamento del cancro e il processo di recupero attraverso luso di terapie complementari integrate Educare Oncologi, pazienti, operatori del settore sullo stato dellarte delle terapie integrate, compresa la loro validità scientifica, i benefici clinici i limiti di questi trattamenti

4 Perché questa necessità Perché questa necessità Lenta progressione terapeutica ed alto carico di sofferenza Pazienti spontaneamente si rivolgono a medicine non convenzionali 50-80% malati nei Paesi ricchi si rivolgono non con aspettativa miracolistica Alleviare problemi che le terapie classiche non risolvono o sono provocati da esse Persone giovani e colte

5 In Italia In Italia Manuale di Oncologia Medica 2005: Negli Usa sono spesi miliardi di dollari per trattamenti non convenzionati … solo spreco di tempo e di denaro senza fornire beneficio sostanziale.. non oggetto di studi validati scientificamente. Ecco il pensiero e la linea di condotta della Oncologia italiana. Se ne parla solo per screditare.

6 A. Cohen (Oncologo Univ. Colorado) Programma Ricerca Med. Complementare: Efficacia agopuntura e supporto per riduzione e controllo post chemioterapia di nausea,astenia, vomito, dolore. B. Cassileth (M.Sloan Kat. Cancer Center New York): Raccomanda integrazione di massaggi, agopuntura, terapie complementari per riduzione sintomi fisici e controllo benessere e qualità della vita D. Spiegel (Stanford Univ.) da due decenni applica tecniche anti-stress e terapie di supporto P. Salem (S. Luc Cancer Center Houston) applica con successo terapia di supporto alla chemioterapia frazionata

7 Oncologia Integrata in Italia A.R.T.O.I. Associazione Ricerca Terapia Oncologica Integrata Oncologia Integrata in Italia A.R.T.O.I. Associazione Ricerca Terapia Oncologica Integrata Conoscenza multidisciplinare Integra terapie Migliorare risultati Controllo sintomatologia Qualità della vita Prevenzione www.artoi.it

8 La neoplasia è un processo multifattoriale complesso che comporta più stadi e più cause. Fattori INTERNI ed ESTERNI agiscono prima che la malattia venga diagnosticata clinicamente Sono Fattori che agiscono in sequenza o simultanei Si parla di CANCEROGENO lagente (chimico, fisico, ambientale, farmacologico, ormonale) in grado di trasformare la cellula normale in cellula tumorale Fasi di trasformazione: Iniziazione(passaggio rapido e senza ritorno-danno sul DNA)-Promozione(processo lento, ripetitivo, reversibile ed influenzato dallambiente. Progressione(le cellule tumorali acquisiscono i caratteri biologici di invasività,metastatizzazione, immortalità

9 Il risultato finale è la lesione precancerosa (iperplasia, displasia). Sono lesioni circoscritte, raramente si manifestano ed insorgono anche 10-15 anni prima del tumore (es. polipo del colon) Il destino di queste lesioni è variabile ed influenzato da circostanze ambientali. Possono regredire spontaneamente, rimanere stazionarie per lunghi periodi Levento drammatico è levoluzione maligna.

10 CAUSA DI REPLICAZIONE NEOPLASTICA AUMENTO DELLA PERMEABILITA CELLULARE AUMENTO FATTORI DI ESPRESSIONE RECETTORI ALTERAZIONI ENZIMI/GENI REGOLATORI SOPPRESSIONE SISTEMA IMMUNITARIO SOPPRESSIONE DIRETTA (CELL. NEOPLASTICHE) SOPPRESSIONE INDIRETTA (RADICALI LIBERI) AUMENTO DI IL 10 CON RIDUZIONE DI Tcell Helper

11 SISTEMA IMMUNITARIO Mancanza di antigeni cellulari ritenuti estranei Debole risposta immunitaria (difetto quantitativo) Fattori bloccanti sierici prodotti dal tumore Tumori spontanei sono privi di antigeni

12 VIRUS HPV (16,18,31,33,45,53) HSV CMV EBV (linfomi, tumori testa-collo, stomaco, etc.)

13 TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA fattori ambientali danno DNA Sist. Immunitario Cellula Lesione precancerosa cellula neoplastica

14 Terapia efficace del cancro Terapia efficace del cancro ATTIVARE O RISVEGLIARE PROCESSI DI DIFESA DELLORGANISMO TOGLIERE O RIDURRE IL PIU POSSIBILE IL NUMERO DI CELLULE NEOPLASTICHE

15 IPERTERMIA IPERTERMIA Terapia loco-regionale Calore stimola : apoptosi, inibizione angiogenesi (PAI-ONE), citochine, linfociti TH 1, macrofagi, TNF-alfa. Uso con chemio e/o radioterapia Preoperatoria Maggior permeabilità cellulare

16 CT+HT (BASI BIOLOGIOCHE) CT+HT (BASI BIOLOGIOCHE)

17 Liposomal doxorubicin combined with regional hyperthermia: reducing systemic toxicity and improving locoregional efficacy in the treatment of solid tumors. J. Dvorak. Department of Oncology and Radiotherapy, Charles University Medical School & Teaching Hospital, Hradec Kralove, Czech Republic. J Chemother. 2004 Nov;16 Pegylated liposomal doxorubicin in combination with hyperthermia in the treatment of a case of advanced hepatocellular carcinoma. J. Dvorak. Department of Oncology and Radiotherapy, Charles University Medical School & Teaching Hospital, Hradec Kralove, Czech Republic. : J Clin Gastroenterol. 2002 Jan; Hyperthermia mediated liposomal drug delivery. Ponce AM Department of Biomedical Engineering, Duke University, Durham, NC 27708, USA. Int J Hyperthermia. 2006 May;22(3):205-13 Deep hyperthermia with radiofrequencies in patients with liver metastases from colorectal cancer. Hager ED BioMed-Klinik, Center for Complementary Oncology and Hyperthermia, Bad Bergzabern, Germany. Anticancer Res. 1999 Jul-Aug;19(4C):3403-8. Status of hyperthermia in the treatment of advanced liver cancer. Moroz P, Centre for Applied Cancer Studies, University of Western Australia, Nedlands, 6000 Perth, Western Australia. Experimental thermoradiotherapy in malignant hepatocellular carcinoma Department of Radiation Oncology, Eberhard-Karls University, Tubingen, Germany. Hehr T, Budach W

18 CT+HT (BASI BIOLOGIOCHE) ATTUALMENTE SI CERCA DI EFFETTUARE TRATTAMENTI TRIMODALI (CT+RT+HT) ESISTONO ALCUNE RECENTI ESPERIENZE SUI TUMORI ENCEFALICI [Sneed, Dermott] ESOFAGO [Kitamura] GINECOLOGICI [Van der Zee] I RISULTATI SONO INCORAGGIANTI E LE TOSSICITA RISCONTRATE NON SI DISCOSTANO DA QUELLE CHE NORMALMENTE SI VERIFICANO CON IL TRATTAMENTO CONVENZIONALE

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21 ANTIMETABOLITI (CHEMIOTERAPICI): sostanze sintetizzate in laboratorio Derivati da estratti di pianta (Taxani,Vinorelbina,Camptotecine) Derivati da batteri (streptozotocina) Antibiotici (antracicline e non) Sostanze da gas tossico (Ciclofosfamide) Composti del platino Analoghi delle purine/pirimidine

22 MEDICINA ORTOMOLECOLARE SOSTANZE NATURALI E NON TOSSICHE CHE LAVORANO PER BILANCIARE LA CHIMICA DEL CORPO, CON MINOR STRESS PER IL PAZIENTE E PER IL PROPRIO SISTEMA IMMUNITARIO SOSTANZE NATURALI CHE RICHIEDONO MESI O ANCHE ANNI PER ARRESTARE O INVERTIRE IL PROCESSO MORBOSI IN ASSENZA DI EFFETTI DEVASTANTI E COSTOSI DEGLI AGENTI CLASSICI

23 DR. NIEPER ONCOLOGO PRESIDENTE SOCIETA TEDESCA DI ONCOLOGIA MEDICA PRIMARIO MEDICINA INTERNA PARACELSUS KLINIK - HANNOVER

24 Sostanze generiparatrici Sostanze generiparatrici Farmaci o sostanze di origine naturale capaci di interferire con il nostro sistema genetico

25 Sostanze gene-riparatrici Sostanze gene-riparatrici Acetaldeide Benzaldeide Diidrovaltrate Estratti di pianta carnivora Iridodiali Oncostatine, plombagine Squalene Timosterone

26 Aldeyds Aldeyds Acetaldeid, Benzaldheid, Iridodiali Composti donatori di mono o di-aldeidi Redifferenziazione genetica Arresto crescita tumorale Alcune necessitano di attivazione magnetica

27 Squalene Squalene Triterpenoide (olio estratto da squalo) Ripristino ordine elettrostatico cellulare Attivazione secrezione steroidi di sorveglianza Riconoscimento cellule neoplastiche Attività anti-angiogenetica Attivazione resistenza antivirale Attività a lungo termine

28 DHEA DHEA Steroide prodotto dalla gh. surenalica Alta concentrazione nel sangue e nei globuli rossi Inibisce G6PDH Previene cancerizzazione da virus oncogeni Antiossidante, riduce radicali liberi Inibizione ag. cancerogeni: tabacco, UV, radiazioni, metalli pesanti, alcool, grassi Squalene, Vit. C, ascorbati Presente nelle personalità forti

29 Timosterone Timosterone Steroide labile, proviene della Timosterina Prodotto da linfociti attivati (NK) Entra nelle cellule tumorali e blocca lattività replicativa Riparare o inattivare geni deteriorati e informazioni inadeguate Blocca nutrimento cellulare da lipidi Fattori timici lo attivano (timosina) Squalene, Vit. C, Vit. D2, prednisone

30 Melatonina Melatonina Attività antiossidante (la più potente) Neurotrofica, Psicomimetica, Antistress Endocrina (GH,PRL,Gonadotropine) Anticachettica (inibizione di TNF) Antineoplastica (az. citostatica diretta, PRL, IGF-I, EGF) Sist. Imm: stimola: NK e LAK, TH 1, DC,IL 2, IL 12, IL 5 ; inibisce: macrofagi, TNF, IL6, IL10, TH 2

31 Beta-carotene Antiossidante, riduzione radicali liberi Attivazione della gh. Timica Agente bloccante muco Attivazione linfocitaria T Helper Blocco T suppressor

32 Antiangiogenic Activity Apigenin Chrysobalanus icaco Curcumin (turmuric) Epigallocatechin (green tea) Fisetin Flavopiridol Ginkgo biloba Hydroxyflavones Isoliquiritin Genistein (soy) Livistona chinensis Licorice Magnosalin Omega-3 fatty acids Polypodium leucotomos Quercetin Resveratrol Red ginseng saponins (20(R)- and 20(S)-ginsenoside-Rg3 Silymarin Torolin Viscum album coloratum Yance DR and Sagar SM, Targeting Angiogenesis with Integrative Cancer Therapies. Integrative Cancer Therapies 2006; 5: 9-29.

33 Polysaccharides that Boost Innate Immunity and Toll-Like Receptors Coriolus versicolor (extract is Krestin, PSK or PSP) Ganoderma lucidum Grifola frondosa (maitake MD-fraction) Astragalus membranaceus Panax ginseng Astragalus membranaceus Acanthopanax senticosus/koreanum Ganoderma lucidum Platyloden grandiflorum CVT-E002

34 Botanicals and Natural Health Products as Therapeutic Agents Traditional Observations Authentication Translational Research Dose Optimization Phase II potential efficacy and adverse effects Phase III randomized placebo controlled efficacy study Stephen M. Sagar. Future directions for research on Silybum marianum for cancer patients. Integrative Cancer Therapies 2007; 6: 166-73.

35 Panax Quinquefolium and Fatigue 282 cancer patients randomly divided into four groups: – Control group: placebo only – Three treatment groups: 750mg, 1,000mg or 2,000mg ginseng alongside their usual therapy Evaluation at 8 weeks: – Placebo: no improvement, – Ginseng: improvements in overall energy levels; felt better mentally, physically, spiritually and emotionally – Improvements dose related, with those on the highest dose reporting the greatest gains. Debra Barton; Mayo Clinic; Abstract ASTRO: 2007

36 Reduction of Iatrogenic Complications Neuropathy Vitamin E Acetyl Carnitine Radiation mucositis Vitamin A Glutamine Fatigue/Cognitive dysfunction Panax quinquefolium Ginkgo Biloba

37 Reduction of Cisplatin-Induced Neuropathy RCT: vitamin E (300 mg/day) during chemo Single arm study: alpha-lipoic acid (600 mg IV per week for 4 weeks followed by 1800 mg oral tid for 6 months) Pace A et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 927-31 Gedlicka C et al. Ann Oncol 2003; 14: 339-40

38 Reduction of Chronic Radiation Proctopathy D-B RCT of vitamin A (oral retinol palmitate) 10,000 IU for 10 days >6 months post-pelvic RT with significant symptoms (Radiation Proctopathy System Assessments Scale) Significant reduction of rectal symptoms Ehrenpreis ED et al. Dis Colon Rectum 2005;48:1-8

39 FARMACOGENOMICA FARMACOGENETICA

40 WWW.IMGEP.COM Bibliografia MTHFR E TUMORI Johnston, P. G. et al. Thymidylate synthase gene and protein expression correlate and are associated with response to 5- fluorouracil in human colorectal and gastric tumours. Cancer Res 55: 1407–1412, 1995. Kawakami K et al, Polymorphic tandem repeats in the thymidylate synthase gene is associated with its protein expression in human gastrointestinal cancers. Anticancer Res 19: 3249–325, 1999. Marsh S et al, Polymorphism in the thymidylate synthase promoter enhancer region in colorectal cancer. Int. J. Oncol 19: 383–386, 2001.

41 A ciò si aggiungono recenti dati che dimostrano come i pazienti affetti da adenocarcinoma rettale che devono seguire la chemioterapia preoperatoria con fluoropirimidine rispondano meglio quando il loro genotipo per lMTHFR determinato a livello del sangue periferico è CC. Sulla base di queste evidenze i soggetti con genotipo TT potrebbero avere minor benefici dalla chemioterapia preoperatoria con fluoropirimidine poiché hanno ridotti livelli di folato a livello tumorale che sono richiesti per potenziare leffetto antitumorale del chemioterapico. Laccumulo di folati intracellulari ed in particolare di 5-10- MTHFR a seguito della presenza del polimorfismo C677T influisce verosimilmente in modo rilevante non solo sulla sintesi e la metilazione del DNA, ma anche sulla sensibilità al chemioterapico. Il polimorfismo C677T determinato nel sangue è pertanto uno dei fattori predittivi di regressione tumorale utile come parametro molecolare nella gestione del paziente oncologico. WWW.IMGEP.COM

42 5-FU Bibliografia Ridge SA,et al, Dihydropyrimidine dehydrogenase pharmacogenetics in Caucasian subjects. Br J Clin Pharmacol; 46(2):151-6, 1998. Raida M, et al, Prevalence of a common point mutation in the dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) gene within the 5'-splice donor site of intron 14 in patients with severe 5-fluorouracil (5-FU)- related toxicity compared with controls. Clin Cancer Res 7(9):2832-9, 2001.

43 WWW.IMGEP.COM

44 *2, *3A, *3C TERAPIA CON TIOPURINE Bambini con leucemia linfoblastica acuta e genotipo associato a bassa attività dellenzima TPNT sono stati trattati con successo riducendo al 10%-15% la dose di mercaptopurine (Krynetski et Evans)

45 WWW.IMGEP.COM AA 50% AG 41% GG 9% % AAGGAG 5% 33% 71% Lanalisi del polimorfismo 1578A>G del gene GSTP1 può dunque essere utile da un punto di vista clinico per individuare e selezionare quei pazienti che possono beneficiare maggiormente della chemioterapia con derivati del platino. E stato dimostrato che i pazienti omozigoti AA hanno una probabilità di sopravvivenza a 18 mesi del 5%, mentre negli eterozigoti questa probabilità aumenta al 33% e raggiunge il 71% nei pazienti omozigoti GG. Questa riduzione di rischio in soggetti omozigoti GG risulta essere inoltre indipendente da marker prognostici noti quali stadio di differenziazione e localizzazione del tumore.

46 WWW.IMGEP.COM Terapia con tamoxifene (CYP2D6) Lelevato polimorfismo del gene CYP2D6 spiega, almeno in parte, la variabilità da sempre riscontrata nel risultato clinico di donne trattate con Tamoxifene. La presenza di varianti alleliche non funzionali quali la *3, *4, *5, e *6 in soggetti trattati, rende il farmaco meno attivo aumentando la probabilità di ricaduta della malattia. Lanalisi genetica permette al medico oncologo di valutare preventivamente non solo lefficacia del Tamoxifene nei pazienti, ma anche di fare attenzione a non associare questo farmaco a farmaci con azione inibente il CYP2D6.

47 WWW.IMGEP.COM Bibliografia TAMOXIFENE 1) Bonanni B, Macis D, Maisonneuve P, Johansson HA, Gucciardo G, Oliviero P, Travaglini R, Muraca MG, Rotmensz N, Veronesi U, Decensi AU. Polymorphism in the CYP2D6 tamoxifen-metabolizing gene influences clinical effect but not hot flashes: data from the Italian Tamoxifen Trial.J Clin Oncol. 2006, 24(22):3708-9. Borges S, Desta Z, Li L, Skaar TC, Ward BA, Nguyen A, Jin Y, Storniolo AM, Nikoloff DM, Wu L, Hillman G, Hayes DF, Stearns V, Flockhart DA. Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment. Clin Pharmacol Ther. 2006, 80(1):61-74. Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW, Reynolds C, Couch FJ, Lingle WL, Flockhart DA, Desta Z, Perez EA, Ingle JN. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol. 2005, 23(36):9312-8. Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, Skaar T, Storniolo AM, Li L, Araba A, Blanchard R, Nguyen A, Ullmer L, Hayden J, Lemler S, Weinshilboum RM, Rae JM, Hayes DF, Flockhart DA. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2005, 97(1):30-9.

48 Prelievo di cellule di sfaldamento dalla mucosa orale www.imgep.com

49 PER RIDURRE LINCIDENZA DEI TUMORI RIDUZIONE DELLESPOSIZIONE AI CANCEROGENI (prevenzione primaria) RICONOSCERE DANNI GENETICI E LESIONI PRECANCEROSE (prevenzione secondaria)

50 Prevenzione delle neoplasie PREVENZIONE PRIMARIA FATTORI GENERALI PER RIDURRE LINCIDENZA DELLA NEOPLASIA PREVENZIONE SECONDARIA DIAGNOSI PRECOCE CHEMIOPREVENZIONE/PREVENZIONE DELLE RICADUTE

51 PREVENZIONE PRIMARIA PREVENZIONE PRIMARIA FUMO DIETA povera di grassi saturi animali RIDUZIONE DELLE CALORIE TOTALI ALCOOL ESPOSIZIONE A FATTORI AMBIENTALI lavorativi o ambienti malsani

52 Prevenzione secondaria (2): Che cosa è la CHEMIOPREVENZIONE Prevenzione secondaria (2): Che cosa è la CHEMIOPREVENZIONE Uso di agenti chimici, farmaci, alimenti e supplementi per prevenire le malattie. Anche chiamato chemioprofilassi E prudente parlare di riduzione di rischio piuttosto che prevenzione a riguardo della neoplasia. Protezione è data dalle sostanze che riducono il rischio

53 TRIALS CHEMIOPREVENSIONE TRIALS CHEMIOPREVENSIONE SELENIO CELECOXIB Isoretinoidi, Vit. E CURCUMINA LICOPENI AC. FOLICO INOSITOLO Vit.E, Selenio, Soia Prostata Seno-testa collo-cute Polmone Colon Postata Colon Polmone Prostata

54 AGENTI PROTETTIVI AGENTI PROTETTIVI ANTIOSSIDANTI - BETA-CAROTENE - ALFA-TOCOFEROLI - N. ACETIL CISTEINA - ANTI-INFIAMMATORI (BLOCCO DI COX-2) - NIMESULIDE - PIROXICAN

55 AGENTI PROTETTIVI AGENTI PROTETTIVI VIT. A - DIFFERENZIAZIONE CELLULARE - STIMOLO SIST. IMMUNITARIO - INIBIZIONE TRASFORMAZIONE CELL. - INIBIZIONE PROMOZIONE NEOPL. - INDUZIONE APOPTOSI (MORTE CELL) VIT. E - DIFFERENZIAZIONE CELLULARE - INIBIZIONE CRESCITA TUMORALE - ATTIVITA ANTIMUTAGENA - INDUZIONE APOPTOSI (MORTE CELL)

56 AGENTI PROTETTIVI AGENTI PROTETTIVI BETA CAROTENE – - DIFFERENZ. CELLULA SQUAM. - REMISSIONE DI LES.PRENEOP - STIMOLO SIST. IMMUNITARIO INOSITOLO - REG. P53 E WAF 1 - ATTIVITA CELL. NK N.A.CISTEINA - RIPRISTINO DI P53 - RIDUZIONE ANGIOGENESI

57 Vit. C ed A genti C onvenzionali Vit. C ed A genti C onvenzionali AGENTE % Rid. Crescita Vit. C - 5.0% 5-FU 38.0% 5- FU+Vit. C 95.5% X ray 72.0% X ray+Vit. C 98.2% Bleomicyn 73.0% Bleomicyn+Vit. C 92.0%

58 N.Acetil cisteina e CANCRO N.Acetil cisteina e CANCRO Mantovani et. All. : Ripristino di difetti funzionali in cellule di pz. neoplastici con N.A.C. ed Ac.alfa lipoico. Int. J Cancer 2000 Morini et all.: Ruolo di N.acetil cisteina nella prevenzione di invasione tumorale ed angiogenesi. Int. J Biol. Markers 1999

59 Tocoferoli (Vit.E) e CANCRO Tocoferoli (Vit.E) e CANCRO Yu et all: Induzione di apoptosi in cellule di cancro mammario. Nutr Cancer 1999 Nasaretnam et all: Tocotrienoli inibiscono cescita in cellule di cancro mammario indipendenti da stato recettoriale. Lipidi 1998 Kuroda et all: Antimutagena, anticancerogena attività di polifenoli. Mutat Res 1999 Zhao et all: Attività anti-promozione tumore in cute di cavia con polifenoli. Carcinogenesi 1999

60 Beta-carotene e CANCRO Beta-carotene e CANCRO Stahelin et all: Beta-carotene and cancer prevention. Am J Clin Nutr 1991 Lavecchia et all: Rischi di cancro colorettale in Italia. Int J Cancer 1996 Pappalardo et all: Plasma e livelli tissutali di carotenoidi con beta-carotene. Eur J Clin Nutr 1997 Garewal et all: Beta-carotene produce remissione in paz. Leucoplasici. Arch Otol Head Neck Surg 1999 Prabhala et all: Influenza di beta-carotene sul sist. immunitario Ann N Y Acad Sci 1993

61 IP-6 Inositolo esafosfato e CANCRO Saied et all: Up regolazione di p53 e Waf1 da IP 6 in cellule del carcinoma colorettale Anticancer Res 1998 Shamsuddin et all: IP6: nuovo agente anticancro. Life Sciences 1997 Baten et all: IP6 induce aumento di attività cellule NK con soppressione tumorale. Carcinogenesi 1989 Singh et all: cancro prostata ed IP6: meccanismo ed efficacia. Antic. Res 2005

62 Lactoferrina e CANCRO Lactoferrina e CANCRO Phase 1 trial of oral lactoferrin alfa in refractory solid tumors : Invest. New Drugs 2006 Bovin lactoferrin inhibits VEGF of endothelial cells. Am J Pathol. 2006 Oral lactoferrin results in Tcell-dependent tumor inhibition of head and neck squamous cancer. Clin Cancer Res 2007 Iron-saturated lactoferrin is a potent natural adjuvant for augmenting cancer chemotherapy. Immunol Cell Biol 2008 Effect of orallly administered bovine lactoferrin on the growth of adenomatous colorectal polyps in a randomized, placebo control clinical trial. Canc Prev. Res 2009

63 Blocco della replicazione cellulare Ac. Ascorbico (vit. C) e N. acetilcisteina Retinoidi Omega-3 (olio di pesce) Selenio Benzaldeide (mandorle) Crusca di frumento, fichi, erbe (glicirrizzina, thè verde etc.)

64 VITAMINE E MINERALI PREVENZIONE DNA E DANNO CELLULARE: Vit. E, Vit. A, Beta-Carotene, Selenio, Zinco, Manganese NEUTRALIZZAZIONE CARCINOGENI: Vit. C, Vit. E FORTIFICAZIONE SISTEMA IMMUNITARIO: Vit.C, Vit.E, Vit.A, Beta-Carotene, Selenio, Zinco, Manganese

65 PREVENZIONE SECONDARIA PREVENZIONE SECONDARIA Uso di cibi ricchi di elementi protettivi BETA-CAROTENE ( verdure colorate) VIT. C; VIT.E; VIT. A ( frutta fresca e secca) CO-Enzima Q10, OMEGA-3 ( pesce, soia) N.A.C. ( Fluimucil, frutta fresca) INOSITOLO ( legumi, soia) MINERALI ( frutta secca, pesce, soia)

66 Aumento della risposta immunitaria Vischio (ISCADOR) Estratti di gh. Timica BCG Funghi Shitake Misture di erbe

67 Strumenti di difesa Zinco, Magnesio, Selenio, Litio-orotato Dhea, Timosterone Vaccini Beta-carotene, Vit. D2, Vit. C Taurina Squalene Ginseng Prednisone

68 ANTIOSSIDANTI E PREVENZIONE TUMORE SOIA VIT. E SELENIO OLIO DI OLIVA FRUTTA E VERDURA BROCCOLI -surfurafane- VINO ROSSO -resveratrolo- LICOPENI

69 ANTIOSSIDANTI E PREVENZIONE TUMORE Nutrienti: Selenio, Cisteina, Zinco, Vit. A,D,E, Beta-Carotene Dieta: Soia, germe di grano, aglio, olio oliva, pesce, erbe, curcumino.

70 Prevenzione generale della popolazione Dieta: a. aumento uso di verdure, frumento, germogli, frutta, pesce, noccioline, erbe e aromi, acqua b. diminuzione uso di zucchero, grassi, farina bianca, carne rossa,nitrati e additivi. - Supplementi: Antiossidanti: Beta caroteni, Vit. C,E, cisteina, Minerali: Selenio, Zinco, Magnesio, Cromo

71 WWW.IMGEP.COM Regulation by Diet Regulation by Diet Gene Expression Process Functional Genomic Techniques Metabolomics, Metabonomics, Bioassays DNA RNA Health Transcription, RNA Processing and Stability Translation, Modification, and Stability Transcriptomics (DNA Arrays) Proteomics Genomics (Gene or Promoter Sequences and Polymorphisms) Cell Metabolites Protein Nutrients to Modify Disease Risk Vitamins A Vitamin D Vitamin E Vitamin C Folic Acid Calcium Selenium Lycopene Resveratrol Tea Polyphenols Curcumin Genestein Sulforaphane Macronutrients Carbohydrates Fat Protein Fiber & Water Nutrients to Modify Disease Risk Vitamins A Vitamin D Vitamin E Vitamin C Folic Acid Calcium Selenium Lycopene Resveratrol Tea Polyphenols Curcumin Genestein Sulforaphane Macronutrients Carbohydrates Fat Protein Fiber & Water BIOMARKERSBIOMARKERS BIOMARKERSBIOMARKERS Nutritional Genomics And Biomarker Discovery Nutritional Genomics And Biomarker Discovery BMJ 2002; 324:1438.

72 Integrative medicine in Oncology We are now able to utilize new therapeutic agents in cancer, based strictly on their pharmacological properties, in order to inhibit pathogenic processes discovered over decades of research. The use of natural medicines and recently discovered therapeutic oncological agents have shown a tremendous life saving advantage in our medical practice. Dr. Dana F. Flavin Executive Director Foundation for Collaborative Medicine and Research Greenwich, CT USA

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74 The following non-Hodgkin lymphoma patient was treated with conventional chemotherapy 2 years ago. His tumors disappeared but later returned. Instead of chemotherapy, which he refused because of the side effects, the patient was given DCA for 7 weeks. His tumors completely disappeared. A new substance is being tested for cancer called dichloroacetate (DCA). This substance is a natural product of water chlorination that inhibits the anaerobic metabolism in tumor cell mitochondria.

75 21 year old male NHL patient three months after natural detoxification

76 39 year old female Breast Cancer Brain Metastases `

77 Boswellia Serrata is an inhibitor of both cycle oxygenase-2 and lipoxygenase. These enzymes stimulate CNS tumor growth. The following examples shows the dramatic response in a breast cancer patient with brain metastases before and after treatment with Boswellia Serrata.

78 3 months after Boswellia Serrata regimen. Complete regression

79 New paradigm for cancer therapyMaurizio Pianezza MD Cellula staminale cancerosa CSC 1997 Isolate le cellule staminali cancerose in leucemia mieloide acuta John E Dick - Dominique Bonnet 2003 Isolate le cellule staminali cancerose del medulloblastoma CD133+ Ian D. Clarke Isolate le cellule staminali cancerose mammarie CD44+ prima prova in un tumore solido Michael Clarke - Max Wicha 2007 Isolate le cellule staminali cancerose del colon CD133+ John E Dick 2009 Conferma le cellule staminali cancerose della prostata CD133+ 44+ espressione α2β1 integrine Collins A.T.

80 New paradigm for cancer therapy Tecniche di studio delle cellule staminali FACS (fluorescence activated cell sorting) MACS (magnetic activated cell sorting Microscopia ad epifluorescenza Spettroscopia a fluorescenza di correlazione Cross-spettroscopia a fluorescenza di correlazione Northern blot Southern blot microarrays Western blot o immunofissazione

81 MOLECOLE FARMACOLOGICHE AD AZIONE REGOLATORIA SUI PROCESSI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DELLE CELLULE STAMINALI CANCEROSE Via di trasduzione Molecola Azione Azacitidina demetilazione dei geni EUR Decitabina proteine DKK procaina cloridrato Wnt lapatinib inibizione competitiva per EGF pegvisomant inibizione competitiva per IGF quercetine blocco GSK3 - CK1 epigallo-cathechin-gallato impedisce legame con Axin tamoxifene riduzione valori sierici di TGF BMP/TGF-beta cabergolina inibizione prolattina/follistatin Hedgehog ciclopamina ridotta espressione di Gli 1 con inattivazione di SMO gefitinib antagonista recettoriale di di Jag 1-2 e delta like 1-2-4 Notch gamma secretase inhibitor blocco attività proteolitica del recettore mancato distacco di NICD sorafenib inibizione di RAF Crosstalk TGF-beta/BMP-RTK pegvisomant inibizione di Akt Crosstalk quercetine blocco GSK3 TGF-beta/BMP-Wnt epigallo-cathechin-gallato blocco legame con Axin

82 Conclusioni Conclusioni Terapia integrata per neoplasie Terapia supporto per protezione con alimentazione regolare, attività fisica Terapia prevenzione in pz. a rischio Terapia Oncologica Integrata è la nostra nuova arma

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