STRUTTURA E FUNZIONE DEL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA’ NELL’UOMO (HLA)

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1 STRUTTURA E FUNZIONE DEL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA’ NELL’UOMO
(HLA)

2 MAPPA DELL’ MHC UMANO

3 CARATTERISTICHE DELLE MOLECOLE MHC DI CLASSE I E II
MHC classe I MHC classe II Catene polipeptidiche (44-47 kD) b2-microglobulina (12 kD) a (32-34 kD) b (29-32 kD) Localizzazione dei residui polimorfici Domini a1 e a2 Domini a1 e b1 Siti di legame per il co-recettore cell T Regione a3 lega CD8 Regione b2 lega CD4 Lunghezza della tasca che lega il peptide Legano peptidi di 8-11 aa Legano peptidi di aa o più Nomenclatura umana HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP Nomenclatura murina H-2K, H2-D, H-2L I-A, I-E

4 STRUTTURA DELLE MOLECOLE MHC DI CLASSE I
Il diagramma schematico sulla sx illustra le diverse regioni della molecola MHC. Le molecole di classe I sono composte da una catena a polimorfica attaccata in maniera non covalente alla catena b2-microglobulina (b2m) non polimorfica. La catena a è glicosilata. Il diagramma sulla dx mostra la struttura della porzione extracellulare della molecola HLA-B27 con un peptide legato.

5 STRUTTURA DELLA MOLECOLA MHC DI CLASSE II
Il diagramma schematico sulla sx illustra le diverse regioni della molecola MHC di classe II. Le molecole di classe II sono composte da una catena a polimorfica attaccata in maniera non covalente ad una catena b polimorfica. Entrambe le catene sono glicosilate. Il diagramma sulla dx mostra la struttura della porzione extracellulare della molecola HLA-DR1 con un peptide legato.

6 RESIDUI POLIMORFICI DELLE MOLECOLE MHC DI CLASSE I E II
I residui polimorfici delle molecole di classe I e II (nella figura mostrate come pallini rossi) sono localizzati nella tasca che lega il peptide e nelle a-eliche che la circondano. Nelle molecole di classe II (HLA-DR) mostrata in figura i residui polimorfici sono essenzialmente tutti nella catena-b. Tuttavia le altre classi di molecole MHC II mostrano siti polimorfici anche nelle a-eliche anche se generalmente molto di più nelle catene-b.

7 COMPETIZIONE ANTIGENICA PER LE CELLULE T
La cellula T riconosce solamente un peptide che gli viene presentato da una molecola MHC. Un eccesso di peptidi diversi che si legano alla stessa molecola MHC in maniera competitiva inibisce la presentazione e il riconoscimento di tale peptide da parte delle cellule T.

8 STRUTTURA DEL PEPTIDE CHE LEGA LE MOLECOLE MHC.
A: viene mostrato il legame dei peptidi nella tasca della molecole MHC. Le molecole di classe I usano HLA-A2, mentre quelle di classe II HLA-DR1. La tasca della molecole di classe I è chiusa mentre quella delle molecole di classe II è aperta. Questo comporta che le molecole di classe II legano peptidi più grandi rispetto a quelle di classe II. B: vengono mostrati i residui di ancoraggio del peptide che si incastrano perfettamente nella tasca delle molecole di classe II.

9 PROCESSAZIONE DEGLI ANTIGENI PROTEICI

10 Caratteristiche Via MHC II Via MHC I
CARATTERISTICHE DIVERSE DELLE MOLECOLE MHC I E II NELLE VIE DI PROCESSAZIONE E PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE Caratteristiche Via MHC II Via MHC I Composizione del complesso MHC-peptide Catene a e b polimorfiche + peptide Catena a polimorfica + b2-microglobulina + peptide Tipi di APCs Cell dendritiche, fagociti mononucleati, linfociti B; cellule endoteliali epitelio del timo Tutte le cellule nucleate Cellule T responsive Cellule T CD4+ Cellule T CD8+ Fonte degli antigeni proteici Proteine endosomiali/lisosomiali (internalizzate dall’ambiente extracellulare) Proteine citosoliche (maggior parte sintetizzate nella cellula, possono entrare nel citosol dai fogosomi) Enzimi responsabili della generazione dei peptidi Proteasi endosomiche e lisosomiche (e.g. catepsina) Proteosomi citosolici Sito di caricamento del peptide sull’MHC Compartimenti vescicolari specializzati Reticolo endoplasmico Molecole coinvolte nel trasporto del peptide e dell’MHC Calnexina nel RE, catene invarianti nel RE, Golgi Calnexina, calreticulina, tapasina, TAP nel RE

11 PRESENTAZIONE DEGLI ANTIGENI ALLE CELLULE T CD8+
Le cellule infettate da microbi intracellulari, come ad esempio virus, vengono catturate dalle APCs, in particolare le cellule dendritiche, e una volta fagocitate all’interno del fagosoma gli antigeni dei virus vengono tagliati e presentati sulla superficie in associazione con le molecole MHC. Le cellule t riconoscono gli antigeni microbici e le molecole co-stimolatrici presenti entrambi sulle APC e quindi vengono attivate. La figura mostra un esempio di cellule T CD8+ che riconoscono gli antigeni presentati dalle molecole MHC di classe I, mentre le cellule T CD4+ helper riconoscono quelli associati alle molecole MHC II.

12 VIE DI PROCESSAZIONE E PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE
Nel pannello in alto viene mostrata la via delle molecole MHC II, dove antigeni proteici extracellulari vengono catturati per endocitosi nelle vescicole. All’interno di queste vengono processati e i peptidi si legano alle molecole MHC di classe II. Nel pannello in basso viene mostrata la via dell’MHC I dove gli antigeni proteici all’interno del citosol vengono processati dai proteasomi e poi traspostati nel reticolo andoplasmatico dove incontrano le molecole MHC I e vi si legano.

13 PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE DA PARTE DELLE MOLECOLE MHC DI TIPO I

14 PRESENTAZIONE DEGLI ANTIGENI EXTRACELLULARI E CITOSOLICI
Viene presa una proteina nota (ovoalbumina) come modello. A: se viene presentata come antigene extracellulare alle APC che esprimono sia le molecole MHC di classe I e II, i peptidi derivati dall’albumina vengono presentati solo in associazione alle molecole di classe II. B: quando viene sintetizzata a livello intracellulare come risultato di trasfezione genica, o quando viene introdotta nel citoplasma attraverso shock osmotico della membrana (C) i peptidi derivati dall’albumina vengono presentati in associazione con le molecole MHC di classe I. La risposta delle cellule T helper ristrette all’MHC di classe II viene misurata in base alla secrezione delle citochine, mentre quelle delle cellule T citotossiche CTL ristrette all’ MHC I con l’uccisione delle cellule APC.

15 PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE DA PARTE DELL’MHC DI CLASSE II

16 LA FUNZIONE DELLE CATENE INVARIANTI ASSOCIATE ALL’MHC DI CLASSE II E HLA-DM
Le molecole di classe II con la catena invariante (CLIP) legata, vengono trasportate in vescicole (MIIC/CIIV) dove CLIP viene rimossa per azione del DM. I peptidi antigenici generati nelle vescicole sono capaci di legare le molecole di classe II. Un’altra classe di proteine II-like, chiamate HLA-DO, può regolare la rimozione di CLIP.

17 LA PROCESSAZIONE ANTIGENICA RICHIEDE TEMPO:
una APC matura è capace di presentare l’antigene alla cellula solo dopo aver reso metabolicamente inerte l’antigene, processo che richiede un minimo di 3 ore dopo che è avvenuta l’linternalizzazione. se l’antigene viene fissato prima che siano passate 3 ore la cellula non riesce a presentare l’antigene.

18 RUOLO DI TAP NELLA PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE DA PARTE DELLE MOLECOLE MHC DI CLASSE I
In linee cellulari senza TAP, le molecole di classe I perdono la loro capacità di caricare il peptide e vengono degradate a livello del reticolo endoplasmatico. Quando il gene TAP viene trasfettato all’interno delle cellule, queste riprendono la loro normale funzionalità e le molecole MHC riescono nuovamente a migrare sulla superficie con il peptide antigenico legato per presentarlo alle cellule T. TAP è un dimero e viene attaccato alle molecole MHC da una proteina chiamata tapasina.

19 LE APC PRESENTANO ALLE CELLULE T SIA I PEPTIDI SELF CHE QUELLI ESTRANEI ASSOCIATI ALLE MOLECOLE
MHC, E LE CELLULE T RISPONDONO SOLO A QUELLE ESTRANEI PERCHÉ IN QUESTO CASO LE APC ESPRIMONO SULLA SUPERFICIE MOLECOLE CO-STIMOLATRICI CHE ATTIVANO LE CELLULE T

20 PRESENTAZIONE DI ANTIGENI CITOSOLICI E EXTRACELLULARI A DIFFERENTI SOTTOCLASSI DI LINFOCITI T
A: gli antigeni extracellulari vengono presentati da macrofagi e linfociti B alle cellule T CD4+ helper, le quali attivano queste stesse cellule a eliminare gli antigeni extracellulari. B: gli antigeni citosolici vengono presentati dalle cellule nucleate ai CTL CD8+ che lisano le APC stesse.

21 IMMUNODOMINANZA DEI PEPTIDI
Gli antigeni proteici vengono processati per generare vari peptidi. I peptidi immunodominanti sono quelli che si legano più facilmente alle tasche delle molecole MHC II e I.

22 LA FUNZIONE DELLE CELLULE CHE PRESENTANO L’ANTIGENE
(APC)

23 FUNZIONI DELLE DIVERSE CELLULE CHE PRESENTANO L’ANTIGENE
Sono rappresentati i 3 maggiori tipi di celluel che presentano l’antigene (APC) alle cellule CD4+. Hanno la funzione di presentare l’antigene ai diversi stadi e ai diversi tipi di risposta immunitaria. Le cellule T effettrici attivano I magrofagi e I linfociti B tramite la produzione di citochine e tramite l’espressione di molecole di superficie.

24 Tipi di cellule Funzioni principali
TIPI E FUNZIONI DELLE CELLULE CHE PRESENTANO L’ANTIGENE Tipi di cellule Funzioni principali Cellule dendritiche Iniziazione della risposta delle cellule T ad antigeni proteici (priming) Macrofagi effettori della risposta immunitaria cellulo-mediata Linfociti B Presentazione dell’antigene alle cellule T CD4+ helper nella risposta immunitaria umorale Cellule endoteliali vascolari Promuovono l’attivazione delle cellule T antigene-specifiche nel sito di esposizione dell’antigene Cellule epiteliali e mesenchimali Funzione fisiologica non conosciuta

25 CELLULE DENDRITICHE Micrografia di cellule dendritiche derivate dai precursori del midollo osseo. Micrografia elettronica di una cellula dendritica. Da notare le protuberanze estensive della membrana.

26 C,D: cellule dendritiche della pelle illustrate schematicamente (C) e e in una sezione di pelle colorata con un anticorpo specifico per le cellule di langherans (D). E,F: cellule dendritiche in un linfonodo illustrate schematicamente (E) e e in una sezione di linfonodo. Le cellule colorate in verde sono cellule B nei follicoli mentre le rosse sono cellule dendritiche nella zona a cellule T

27 RUOLO DELLE CELLULE DENDRITICHE NELLA CATTURA E PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE
Le cellule dendritiche immature presenti nella pelle (cellule di Langerhans) catturano gli antigeni che entrano attraveso il derma e li trasportano nei linfonodi regionali. Durante questa migrazione le cellule maturano e presentano l’antigene in maniera efficiente.

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