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HCV: sliding doors Mantenere il paziente in trattamento Cosimo Colletta Novara, 5 dicembre 2013.

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Presentazione sul tema: "HCV: sliding doors Mantenere il paziente in trattamento Cosimo Colletta Novara, 5 dicembre 2013."— Transcript della presentazione:

1 HCV: sliding doors Mantenere il paziente in trattamento Cosimo Colletta Novara, 5 dicembre 2013

2 Gestione del paziente Effetti collaterali Comorbidità Severità della malattia di base 2 Mantenere aderenza ottimale Ridurre il numero di drop-out

3 Anemia Cause Ribavirina: emolisi dose dipendente (regredisce 8 sett. dopo sospensione) PegIFN: soppressione midollare DAA: soppressione midollare (si risolve 12 sett. dopo sospensione) La soppressione midollare riduce la reticolocitosi compensatoria Entità Dual therapy (- 3 g/dl) Triple therapy (- 4 g/dl)* * Il alcuni casi il calo può essere maggiore! 3 McHutchinson JG, et al. Liver Int. 2006; 26: Sulkowski MS, et al. J Viral Hepat. 2004; 11:

4 Rischio di Anemia Dual: 20-30%, TVR:39%, BOC: 49% Anemia grado 2: < 10 g/dl Dual 29%, BOC 49% (SPRINT-2) Dual 14%, TVR 36% (ADVANCE), TVR 39% (ILLUMINATE) Anemia grado 3: < 8.5 g/dl BOC 9%, TVR 9% (ADVANCE), TVR 6% (ILLUMINATE) Rischio Anemia nel paziente cirrotico Hb < 9 g/dl: 29% Hb < 8 g/dl: 14% 4 Ghany MG, et al. Hepatology. 2011; 54 (4): Hynicka LM, et al. The Annals of Pharmacotherapy. 2013; 47: Hezode C, et al. Journal of Hepatology. 2013; in press, available online 10 May 2013

5 Studio CUPIC Hb < 9 g/dl: 29%, uso di EPO: 50% Emotrasfusioni: 12% Fattori predittivi di Hb < 8 g/dl e di emotrasfusioni: Sesso femminile (OR 2.2) Età > 65 anni (OR 3) Bassa Hb al basale (OR 5) Fattori predittivi di morte ed eventi severi: Piastrine < Albumina < 3.5 g/dl 5 Hezode C, et al. Journal of Hepatology 2013

6 Fattori di Rischio Età avanzata Bassa Hb al basale Drop > 2 g/dl prime 2 settimane Sesso femminile Bassa conta piastrinica al basale Clearance creatinina al basale Fenotipo aptoglobina Concentrazione plasmatica Ribavirina Variabilità genetica ITPA (identifica i pazienti a maggior rischio) 6 Hynicka LM, et al. The Annals of Pharmacotherapy. 2013; 47: Hiramatsu N, et al. J Gastroenterol. 2011; 46: Van Vlierbergh H, et al. J Hepatol. 2001; 34: Sulkowski MS, et al. Gastroenterology 2010; 139:

7 Goal e strategie GOAL: Mantenere il tasso Hb su 10 g/dl Mitigare i sintomi Continuare Ribavirina senza compromettere SVR STRATEGIE: Ridurre ribavirina (primo step) Somministrare EPO Emotrasfusioni (se Hb < 8.5 g/dl) 7 Hezode C, et al. Liver Int. 2012; 32-38

8 Strategie a confronto Telaprevir EPO non consentita Riduzione dose RBV 22% vs. 9% Interruzione trattamento + 5-6% SVR non influenzata da riduzione RBV o da Anemia Boceprevir EPO consentita Riduzione dose RBV 26% vs. 13% SVR simile se riduciamo RBV o se somministriamo EPO SVR influenzata da anemia 8 Sulkowski MS, et al. J Hepatol 2011; 54(suppl 1):S195 Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364: Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:

9 Gestione anemia PRIMO STEP: RIDUZIONE RIBAVIRINA Maggiore necessità con BOC* maggior bisogno di EPO Come ridurre? Quando sospendere? Due dati sono certi: Importanza con la Dual di mantenere 80% della dose iniziale Senza RBV la SVR crolla: Peg + TVR = SVR 36% 9 Product information. Pegasys Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc., September 2011 Product information. Peg Intron. Whitehouse Station, NJ: Schering Corporation December 2011 Hynicka LM, et al. The Annals of Pharmacotherapy. 2013; 47: Sulkowski MS, et al. J Viral Hepat. 2004; 11: Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: * Maggior bisogno di EPO per maggiore esposizione 12 settimane vs. 24/44 settimane

10 Pazienti naive trattati con triplice terapia o con PR 10 Impatto dellanemia e della ridotta dose di RBV sulla SVR Sulkowski MS, et al. J Hepatol 2011; 54(suppl 1):S195

11 La riduzione della RBV è sicura 11

12 Pazienti naive trattati con triplice terapia o con PR 12 Impatto dellanemia e della sua gestione sulla SVR Sulkowski MS, et al. J Hepatol 2011; 54(suppl 1):S194

13 Limportanza dellanemia 13

14 SVR e Riduzione RBV La riduzione della dose di RBV impatta negativamente sulla SVR solo se la dose cumulativa è < 60% di quella pianificata La riduzione della dose di RBV dopo che HCV-RNA è divenuto negativo impatta meno significativamente sulla SVR Se HCV-RNA negativo, il dosaggio di Ribavirina può essere ridotto di 200 mg step by step 14 Reddy KR, et al. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:

15 Anemia ed eritropoietina Non compromette efficacia della terapia antivirale UI la settimana incrementano la reticolocitosi Consente dosi più elevate iniziali di RBV Migliora la qualità di vita attraverso lincremento di Hb Non aumenta i tassi di SVR Luso profilattico aumenta la SVR solo per dosi più elevate di RBV Beneficio va bilanciato tenendo conto di costi ed effetti collaterali 15 Trial Boceprevir: utilizzo EPO 43% (quadruplice terapia) Studio CUPIC: 50% dei pazienti ha utilizzato EPO Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011; 364: Dieterich DT, et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: Shiffman ML, et al. Hepatology 2007;46:

16 Anemia ed eritropoietina Analisi post-hoc 3000 pazienti: Anemia si associa a maggiore SVR EPO incrementa la SVR se somministrata nelle prime 8 settimane Mantenere dosi piene di RBV sino a quando HCV-RNA detectabile Hb incrementa dopo 2 settimane, talora necessarie 6 settimane 16 Sulkowski MS, et al. Gastroenterology 2010; 139: Epogen (Epoetin alfa) for injection (package insert). Tousand Oaks, CA: Amgen Inc., 2004

17 SVR associata ad anemia Riduzione di Hb > 3 g/dl: SVR 43.7% Riduzione di Hb < 3 g/dl: SVR 29.9% Anemia si verificava nel 28.6%; di questi 51.9% utilizzava EPO Anemia precoce (prime 8 settimane), EPO si associa a maggiore SVR (45% vs. 25.9%) e a ridotta interruzione del trattamento (12.6% vs 30.1%) per eventi avversi 17 Sulkowski MS, et al. Gastroenterology 2010; 139:

18 Gestione anemia in corso di triplice 18 Emocromo ogni 2 settimane Ogni settimana: Drop > 2 g/dl PRIME 2 SETTIMANE oppure se Hb < 10 g/dl Ogni 4 settimane: dopo 12 settimane (Hb STABILMENTE > 10 g/dl) Hb g/dl: RBV ridurre di 200 mg die Hb 9-10 g/dl: RBV 600 mg die, EPO UI/settimana Hb g/dl: RBV 600 mg die, EPO UI/settimana, EMOTRASFUSIONE* Hb g/dl: RBV 400 mg die, EPO UI/settimana, EMOTRASFUSIONE Hb < 7.5 g/dl: INTERRUZIONE TRATTAMENTO Proseguire EPO mantenendo Hb > 10 g/dl in presenza di RBV 600 mg/die Ridurre EPO a UI/sett. se dopo 2 settimane lincremento del tasso di Hb > 1 g/dl Sospendere EPO se Hb > 12 g/dl Shiffman ML, et al. Hepatology 2007;46: Cooper C. In Advances in Treatment, Promise for the Future. Springer Science LLC 2012

19 Conclusioni Anemia: il risultato dellemolisi da RBV, perdurante per la soppressione midollare da IFN, a sua volta aggravata dai DAA Il calo medio di Hb è di 4 g/dl, ma può essere maggiore La RBV va ridotta di 200 mg e lemocromo rivalutato dopo 1 settimana, va sospesa se inferiore a 8.5 g/dl e non si ricorra ad emotrasfusione Se la riduzione della RBV avviene prima che HCV-RNA sia negativo, la probabilità di SVR si riduce EPO incrementa il tasso di Hb e migliora la qualità di vita Negli studi retrospettivi EPO si associa a maggiore SVR e a minore interruzione anticipata del trattamento solo nei pazienti che sviluppino anemia nelle prime 8 settimane di terapia 19 Cooper C. In Advances in Treatment, Promise for the Future. Springer Science LLC 2012

20 Conclusioni Preservare il dosaggio di RBV attraverso luso di EPO, almeno sino a che HCV-RNA non sia negativo SVR maggiore nei pazienti che sviluppano anemia > 3 g/dl Gli studi prospettici non hanno evidenziato un beneficio di EPO, in termini di aumentata SVR, rispetto alla riduzione della dose di RBV EPO, nel contesto epatite C, non si associa a complicanze Emotrasfusioni vanno effettuate per supportare il paziente Anemia emolitica autoimmune: difficile da differenziare, ma un rapido e profondo declino di Hb deve indurre a sospettarla 20

21 Crioglobulinemia Le crioglobuline sono rintracciabili in un terzo dei pazienti, ma nei casi asintomatici il trattamento non è necessario La vasculite correlata si ha solo in una minoranza di soggetti (15%) Spettro di malattia variabile: da una lieve porpora con astenia ed artralgie sino a forme severe che pongono a rischio la vita del paziente 21

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23 Crioglobulinemia mista HCV correlata La terapia di combinazione Peg/RBV consente una SVR variabile nel 40-70% dei casi a seconda del genotipo virale ed una completa regressione dei sintomi in circa il 90% dei pazienti che ottengono la risposta. In questi pazienti la dose di RBV deve essere adattata sulla base della VFG. Nei pazienti con fattori predittivi di non risposta si deve considerare una triplice terapia con inibitori delle proteasi, preceduta da una fase di lead-in. 23

24 Ma attenzione … Tuttavia poiché i pazienti affetti da vasculite criocorrelata hanno spesso più di 50 anni cè da attendersi che lanemia risulti essere un importante effetto collaterale della triplice con IP In un recente studio di coorte i pazienti trattati con triplice hanno ottenuto la SVR nel 70% dei casi, la risposta clinica completa nel 57%. Tuttavia è stata riscontrato un significativo aumento della pancitopenia di grado 3 e 4 Linterferone può esacerbare la proteinuria nei pazienti con glomerulopatia sottostante 24

25 Con boceprevir, peraltro in pazienti con malattia di fegato avanzata, le crio diventavano negative nel 79% dei pazienti già dopo 8 settimane Lespansione clonale delle cellule B ha portato a considerare il rituximab quale trattamento di scelta nella vasculite risultata refrattaria o recidivata dopo terapia antivirale 4 settimane di rituximab IV comportano una risposta nel 75% dei casi con un transitorio incremento dei livelli viremici Rituximab + terapia antivirale: risposta completa e sostenuta nel 55% dei casi con un importante viraggio della popolazione B cellulare verso la policlonalità 25

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28 Terapia di combinazione: nei pazienti con attività di malattia lieve poiché PegIFN può esacerbare alcune manifestazioni della vasculite come le ulcere cutanee e la neuropatia Pazienti resistenti alla terapia antivirale o con malattia severa bisogna ridurre lespansione clonale. Questa forma di triplice terapia deve accompagnarsi alla plasmaferesi alla terapia immunosoppressiva. Una strategia di attesa è suggerita nei pazienti asintomatici in cui vengano evidenziate le crioglobuline a meno che non ci si ponga lobiettivo della eradicazione virale. 28

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36 Algoritmo di trattamento 36


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