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Fisica Computazionale applicata alle Macromolecole Pier Luigi Martelli Università di Bologna 051 2094005 338 3991609 Struttura e.

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1 Fisica Computazionale applicata alle Macromolecole Pier Luigi Martelli Università di Bologna Struttura e funzione delle proteine 2

2 Classificazione strutturale: Proteine globulari e di membrana Inner Membrane proteins (all -Transmembrane proteins) Outer Membrane proteins (all -Transmembrane proteins)

3 Classificazione strutturale: Domini Dominio 1 Dominio 2 Porzione di struttura strutturalmente indipendente Fattore XIII della coagulazione (1F13) Dominio 3 Dominio 4

4 Classificazione strutturale: Domini Porzione di struttura strutturalmente indipendente Alcool deidrogenasi (2OHX) Dominio 1 Dominio 2 Dominio 1 non contiguo un sequenza N C

5 Confronto tra strutture Possiamo confrontare domini strutturali di diverse proteine? Similarità strutturale tra Acetilcolinesterasi e Calmodulina (Tsigelny et al, Prot Sci, 2000, 9:180)

6 Sovrapposizione e allineamento strutturale A B C D E c a b d e ABCDE- -abcde Sovrapposizione strutturale Allineamento strutturale tra le sequenze

7 Misure di sovrapposizione

8 CE Confronto tra strutture

9 CE: Sovrapposizione strutturale Rosso: 1KEV: Alcool deidrogenasi di Clostridium beijerinckii Blu: 2OHX: Alcool deidrogenasi E di Cavallo

10 CE: Allineamento strutturale Sovrapposizione a grana grossa: solo il backbone viene considerato

11 Classificazioni gerarchiche CATH C: Class Composizione in struttura secondaria A: Architecture Forma complessiva, ignora connettività della catena T: Topology Si tiene in considerazione la connettività H: Homologous Famiglie di omologia (famiglie derivanti da un ancestore comune) Possiamo classificare tassonomicamente i domini ?

12 CATH

13 Stessa architettura, diversa topologia Halorodospina: 1E12Acquaporina: 1FQY

14 Classificazioni gerarchiche SCOP La classificazione più affidabile NON è automatica

15 Quanti fold esistono? Nuovi fold (azzurro) e vecchi fold (arancio) depositati ogni anno

16 Quanti fold esistono? Percentuale di fold unici sul totale delle strutture depositate

17 Predizione comparativa E possibile invertire il procedimento? Date due sequenze: 1) E possibile capire se hanno struttura simile? 2) Se hanno struttura simile, è possibile allinearle (senza informazioni strutturali) in modo da riprodurre lallineamento strutturale? Se sì, e se una delle due sequenze è a struttura risolta, possiamo predire la struttura dellaltra sequenza SOVRAPPONENDO i residui secondo lallineamento

18 Fold Recognition: è possibile capire se due proteine hanno struttura simile? >Protein XY MSTLYEKLGGTTAVDLAV DKFYERVLQDDRIKHFFA DVDMAKQRAHQKAFLTYA FGGTDKYDGRYMREAHKE LVENHGLNGEHFDAVAED LLATLKEMGVPEDLIAEV AAVAGAPAHKRDVLNQ ? Fold Recognition e Threading Threading: se sì, è possibile allinearle in modo corretto?

19 Modelling comparativo (Omologia/Threading) A B C D E ABCDE- -abcde

20 MNIFEMLRID EGLRLKIYKD TEGYYTIGIG HLLTKSPSLN AAKSELDKAI GRNCNGVITK DEAEKLFNQD VDAAVRGILR NAKLKPVYDS LDAVRRCALI NMVFQMGETG VAGFTNSLRM LQQKRWDEAA VNLAKSRWYN QTPNRAKRVI TTFRTGTWDA YKNL Predizioni ab initio E per nuovi fold?

21 Classificazione funzionale Relativamente semplice per enzimi: EC: / Enzyme Classisication Molto complicato in casi più generali GeneOntology: Vengono adottati differenti criteri classificativi: Molecular Function Biological Process Cellular Component Alcune proteine possono esplicare più funzioni a seconda delle condizioni cellulari (Moonlight proteins)

22 Aspartase [1JSW] Histidase [1B8F] 2-Crystallin [1AUW] Avian eye lens protein E possibile inferire la funzione dal fold? Dati: Torsten Schwede Università di Basilea

23 E possibile inferire la funzione dal fold? I 5 fold più rappresentati (TIM-barrel, alpha-beta hydrolase, Rossmann, P-loop containing NTP hydrolase, ferredoxin fold), sono associabili a un numero di funzioni differenti da 5 a 16 Attenzione: NON significa che la struttura non determina la funzione (grana del confronto) E possibile inferire il fold dal funzione? Le due funzionipiù rappresentate (idrolasi e O- glicosil-glucosidasi) sono associate a 7 fold ognuna NON ESISTE RELAZIONE BIUNIVOCA TRA FUNZIONE E FOLD Dati: Torsten Schwede Università di Basilea

24 PREDIZIONE DI STRUTTURA e FUNZIONE DI PROTEINE Che fare? Possibili risposte derivano da ipotesi sul come hanno avuto origine le sequenze proteiche di ogni organismo. IDEE?


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