Dr Ettore Beghi Seminario per gli studenti di medicina EPILESSIA Dr Ettore Beghi Seminario per gli studenti di medicina

EPILESSIA E’ una condizione caratterizzata dal ricorrere di crisi epilettiche non provocate Una crisi epilettica è un evento clinico di breve durata e con contenuti stereotipi che esprimono una disfunzione elettrica cerebrale focale o diffusa

RISCHIO DI RICORRENZA DELLA PRIMA, SECONDA E TERZA CRISI

CRISI EPILETTICA NON PROVOCATA E’ una crisi che si manifesta in assenza di fattori precipitanti Sono escluse le crisi associate a danno acuto del SNC o ad insulto metabolico sistemico Sono comprese le crisi caratterizzate da abnorme sensibilità a stimoli esterni (es, crisi fotoconvulsive)

CRISI EPILETTICA PROVOCATA (SINTOMATICA ACUTA) Crisi che si manifesta in stretta associazione temporale con un danno acuto sistemico, metabolico o tossico del SNC e che si presume sia la conseguenza diretta di quel danno

CRISI SINTOMATICA REMOTA Crisi non provocata occorsa in soggetti con storia di danno non recente del SNC La definizione di crisi sintomatica remota è limitata ai fattori antecedenti per i quali sia chiaramente documentato un potenziale epilettogeno

INDICI EPIDEMIOLOGICI PRINCIPALI Incidenza Epilessia 29-53 x100.000/anno Epi+Crisi Isolate 73-86 Crisi Sint Acute 20-30 Incidenza cumulativa 1-3% Prevalenza 5-8 x1.000 Mortalità 1-4 x100.000/anno

INCIDENZA DELL’EPILESSIA PER FASCE DI ETA’

INCIDENZA ANNUA DELLE CRISI SINTOMATICHE ACUTE (x 100 INCIDENZA ANNUA DELLE CRISI SINTOMATICHE ACUTE (x 100.000) PER ETA’ E FATTORI PRECIPITANTI

CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DELLE CRISI EPILETTICHE (Commission, 1981) Parziali - Semplici - Complesse - Secondariamente generalizzate Generalizzate - Assenze - Miocloniche - Atoniche - Toniche e/o cloniche Non classificabili

PREVALENZA RELATIVA DELLE CRISI

CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DELLE EPILESSIE (Commission, 1989) Focali (“localization-related”) - Idiopatiche (correlate all’età) - Sintomatiche - Criptogenetiche Generalizzate - Idiopatiche - Sintomatiche/criptogenetiche Indeterminate - Focali e generalizzate - Focali o generalizzate Speciali

INCIDENZA DELLE SINDROMI EPILETTICHE

ESAMI DI LABORATORIO E STRUMENTALI NELL’EPILESSIA Esami ematochimici ed ematologici EEG standard EEG da privazione di sonno Video-EEG TAC encefalo / RMN encefalo [SPECT]

ANOMALIE EPILETTIFORMI Popolazione Generale (n=1000) 955 3 5 40 Sens = 60% Spec = 96% VPP = 7% VPN = 99% Goodin & Aminoff, 1984

ANOMALIE EPILETTIFORMI Casi afferenti ad un centro per l’epilessia (n = 1000) 480 260 240 20 Sens = 52% Spec = 96% VPP = 93% VPN = 67% Goodin & Aminoff, 1984

EBM IN EPILESSIA L’ EEG NELLA DIAGNOSI DI EPILESSIA Efficacia di EEG seriali (n=7) nel supporto diagnostico in 429 pz epilettici adulti Salinsky et al., 1987 % E G +

RISCHIO DI EPILESSIA IN PAZIENTI CON DIFFERENTI FATTORI DI ESPOSIZIONE

EZIOLOGIA DELL’EPILESSIA

CRISI SINTOMATICHE ACUTE Fattori precipitanti

MORTALITA’ PER EPILESSIA Età SMR IC 95% <25 8,5 5,4-12,9 25-44 7,7 5,1-11 45-54 3,5 2-5,7 55-64 3 2-4,5 65-74 1,5 1-2,2 75+ 1,4 1,1-1,9

PREVALENZA DELL’EPILESSIA IN PAESI IN VIA DI SVILUPPO

PROBABILITA’ DI REMISSIONE DELL’EPILESSIA DALLA DIAGNOSI 5-year remission Annegers et al, 1979

STORIA NATURALE DELL’EPILESSIA NON TRATTATA IN UNA COMUNITA’ RURALE AFRICANA

SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSI PROGNOSI ECCELLENTE (20-30%) remissione spontanea, trattamento non richiesto SINDROMI: crisi neonatali , epilessie parziali benigne, epilessia mioclonica benigna dell’infanzia, epilessie precipitate da specifiche attivazioni

SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSI PROGNOSI BUONA (30-40%) remissione spontanea possibile, facile controllo farmacologico SINDROMI: assenze dell’infanzia, epilessie con crisi GTC non secondarie a condizioni specifiche, alcune epilessie parziali

SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSI PROGNOSI INCERTA (10-20%) possono essere controllate dai farmaci, tendono a recidivare alla sospensione del trattamento SINDROMI: epilessia mioclonica giovanile, la maggior parte delle epilessie parziali (sintomatiche o criptogenetiche)

SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSI PROGNOSI INFAUSTA (circa 20%) crisi recidivanti nonostante un trattamento intensivo SINDROMI: epilessie associate a deficit neurologici congeniti, malattie neurologiche progressive, alcune epilessie parziali sintomatiche o criptogenetiche

RISCHIO DI RICORRENZA DI UNA PRIMA CRISI EPILETTICA (meta-analisi) A 2 anni: 42% (IC 95% 39-44) 36% (studi prospettici) 47% (studi retrospettivi) Fonte: Berg e Shinnar, 1991

PREDITTORI DI RICORRENZA A 2 ANNI DALLA PRIMA CRISI (meta-analisi) Eziologia + EEG Idiopatica + EEG norm 24% (19-29) Idiopatica + EEG anorm 48% (40-55) Sint remota + EEG norm 48% (34-62) Sint remota + EEG anorm 65% (55-76)

MONOTERAPIA O POLITERAPIA VANTAGGI DELLA MONOTERAPIA Controlla il 70-80% dei casi Meno effetti indesiderati Non interazioni Miglior compliance Minori costi Maggior maneggevolezza VANTAGGI DELLA POLITERAPIA Migliora il controllo delle crisi nel 10-15% dei casi che non rispondono alla monoterapia Ha un potenziale per effetti sinergici ed additivi

LA SCELTA DEL FARMACO E’ MOTIVATA DA ... Tipo di crisi e sindrome epilettica Caratteristiche individuali del paziente Esperienza personale con farmaci selezionati Costi

VECCHI E NUOVI FARMACI ANTIEPILETTICI Fenobarbital (PB) Fenitoina (PHT) Carbamazepina (CBZ) Valproato (VPA) Primidone (PRM) Etosuccimide (ESM) Clonazepam (CNP) Clobazam (CLB) Vigabatrin (VGB) Felbamato (FBM) Lamotrigina (LTG) Oxcarbazepina (OXC) Gabapentin (GBP) Tiagabina (TGB) Topiramato (TPM) Levetiracetam (LEV)

CONDIZIONI CHE NON RICHIEDEREBBERO UN TRATTAMENTO IMMEDIATO Diagnosi di epilessia incerta Epilessie con crisi rare Pazienti con compliance insoddisfacente Soggetti più esposti agli effetti indesiderati dei farmaci Sindromi epilettiche a prognosi eccellente: ep parz idiopatiche; conv neon benigne; ep miocl benigna inf; crisi precipitate da stimoli specifici

CONDIZIONI CHE RICHIEDEREBBERO UN TRATTAMENTO IMMEDIATO Epilessie parziali criptogenetiche e sintomatiche Epilessie generalizzate idiopatiche: epilessia con assenze dell’infanzia; epilessia con crisi di grande male al risveglio; epilessia mioclonica giovanile Crisi isolate con EEG patologico? Crisi isolate sintomatiche remote?

QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO

QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO

MECCANISMI DI AZIONE DEI VECCHI FAE

MECCANISMI DI AZIONE DEI NUOVI FAE

ASSORBIMENTO DEI VECCHI E NUOVI FAE CBZ + CNP ++ ESM ++ PHT ++ PB ++ PRM ++ VPA ++ FBM ++ GBP saturabile e dose-dip LTG ++ TGB ++ TPM ++ VGB +

LEGAME PROTEICO (%) DEI VECCHI E NUOVI FAE CBZ 70 CNP 85 ESM trascurabile PHT 90 PB 50 PRM trascurabile VPA 90 FBM 30 GBP 0 LTG 55 TGB 95 TPM 12-36 VGB 0

EMIVITA PLASMATICA DEI VECCHI E NUOVI FAE CBZ fino a 20 CNP 20-70 ESM 40-60 (A) 30-40 (B) PHT 8-40 PB 25-150 PRM 10-25 VPA 6-18 FBM 13-23 (A) più breve (B GBP 5-8 LTG 15-30 48-60 (VPA 12 (ind) TGB 4-8 TPM 12-24 10-15 (ind) VGB 5-8

METABOLISMO DEI VECCHI E NUOVI FAE CBZ epatico CNP epatico ESM epatico 20% rene PHT epatico PB epatico e renale PRM idem + PB VPA epatico FBM epatico e renale GBP renale LTG epatico TGB epatico TPM renale 20% fegato VGB renale

LIVELLI PLASMATICI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI La risposta clinica e l’assenza di effetti indesiderati sono i principali indicatori della dose ottimale di farmaco; ciò vale soprattutto per i nuovi FAE Ove disponibili, i livelli plasmatici dei FAE devono essere misurati solo nel sospetto di inefficacia, scarsa tollerabilità o potenziale pericolosità del trattamento

NORME GENERALI SULLE INTERAZIONI TRA FARMACI Le interazioni si suddividono in farmacocinetiche e farmacodinamiche La maggior parte delle interazioni è di scarso rilievo clinico per dosi non elevate Il numero di interazioni segnalate può dipendere dall’entità dell’esposizione Gli effetti di una interazione riflettono la cinetica dei farmaci, la produzione di metaboliti attivi e il polimorfismo genetico

EFFETTI DEI FAE SU ALTRI FARMACI

POSOLOGIA (mg) DEI VECCHI E NUOVI FAE NEGLI ADULTI CBZ 600-1600 CNP 2-6 ESM 1000-2000 PHT 200-400 PB 100-200 PRM 750-1000 VPA 1000-2500 FBM < 3600 GBP 1200-4200 LTG 200-300 TGB < 52 TPM 200-600 VGB 2000-4000

POSOLOGIA (mg/kg) DEI VECCHI E NUOVI FAE NEI BAMBINI FBM < 45 GBP 30-60 LTG 5-15 TGB ? TPM 5-9 VGB ? CBZ 10-30 CNP 0,1-0,2 ESM 15-40 PHT 4-8 PB 2-5 PRM 5-20 VPA 15-30

PRINCIPAL INDICATIONS OF AEDs ACCORDING TO MAJOR SZ TYPES

PRINCIPAL ADVERSE DRUG REACTIONS AND AEDs Somnolence: CBZ, ESM, GBP, PB, PHT, TPM, VGB, VPA Rash / blood dyscrasia: CBZ, FBM, LTG, PHT, VGB, VPA Behavioral abnormalities: ESM, PB, PHT, PRM, VGB, VPA Tremor: TGB, VPA Selected: CBZ (hyponatremia), PHT (cosmetic ADRs), TPM (weight loss, kydney stones), VPA (weight gain, liver failure, hair loss), VGB (visual defects)

TERATOGENICITY OF AEDs Overall risk of major birth defects 6-8% (2-4% in the general population) None of major AEDs is free from teratogenic potential Incidence of fetal malformations may increase with dose, number of drugs and (for VPA) plasma drug levels

ECONOMIC ASPECTS OF ANTIEPILEPTIC TREATMENT Cost of AEDs for 1-yr Treatment in Italy Drug Dose (mg/d) Cost (Euro) PB 150 47 PRM 750 55 ESM 750 82 PHT 350 83 CBZ 1200 202 VPA 3000 472 VGB 3000 1420 GBP 1800 1705 LTG 400 1875 TPM 400 2716 FBM 3600 5987

RISCHIO DI RICORRENZA DI CRISI ALLA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO A 1 anno 25% (CI 95% 21-30) A 2 anni 29%1(CI 95% 24-34) Fonte: Berg e Shinnar, 1994

FATTORI DI RISCHIO DI RICORRENZA DI CRISI Età all’esordio RR (IC 95%) Infanzia 1 Adolescenza 1,8 (1,5-2,2) Adulto 1,3 (1,0-1,8) EEG Normale 1 Anormale 1,4 (1,2-1,8) Eziologia Idiopatica 1 Sint remota 1,5 (1,2-2,0)

PERCENTUALE DI RICORRENZA DELLE SINDROMI EPILETTICHE A 1 E 3 AA DALLA SOSPENSIONE

QUANDO SOSPENDERE IL TRATTAMENTO

STATO DI MALE EPILETTICO E’ una condizione in cui l’attività epilettica persiste per almeno 30 minuti causando un ampio spettro di sintomi clinici, con una variabile base neurofisiologica, anatomica ed eziologica Shorvon, 1994

INCIDENZA DELLO STATO DI MALE PER AREA GEOGRAFICA Richmond, USA 41 (x 100.000/anno) - Negri 57 - Bianchi 20 Rochester, USA 18,3 Svizzera francese 10,3

INCIDENZA (x 100.000) DELLO STATO DI MALE PER EZIOLOGIA ED ETA’

CARATTERISTICHE DELLO STATO DI MALE Durata 30’-2h 38 % 2-24h 38 >24h 24 Tipo Generalizzato (+/-P) 48 Parziale 39 Assenza 3 Mioclonico 10 Epilessia 46

STATO DI MALE Diagnosi Clinica Talora difficile per presenza di stato confusionale e/o coma EEG quale esame diagnostico fondamentale TAC/RM encefalo Esame liquorale

FATTORI DI RISCHIO DI MORTALITA’ DELLO STATO DI MALE Variabile Mortalità (%) Totale 22 Sesso M 22,2 F 24,1 Età <16 3 16-30 12,5 30-60 15,2 60+ 32,3 Durata > 1h 32 < 1h 2,7

MORTALITA’ DELLO STATO DI MALE PER FATTORE DI RISCHIO

DOSI, CONCENTRAZIONI PLASMATICHE E DURATA DELL’INFUSIONE Treiman, NEJM 1998;339:792

EFFICACIA DEI TRATTAMENTI (controllo dello SME) Treiman, NEJM 1998;339:792

EFFETTI INDESIDERATI COMUNI Treiman, NEJM 1998;339:792

The End

ASSORBIMENTO DEI FARMACI ANTIEPILETTICI La maggior parte dei FAE è ben assorbita per trasporto passivo intestinale La liposolubilità dei farmaci ed il tempo di contatto con la superficie intestinale influenzano la quantità di farmaco assorbito Il cibo non influenza l’entità dell’assorbimento dei FAE ma lo ritarda La somministrazione rettale di diazepam ne accelera i livelli terapeutici Le interazioni farmacologiche in sede di assorbimento non sono significative nella maggior parte dei casi

CLEARANCE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI (I) PHT, CBZ, PRM, VPA, ESM, BZD, LTG e TGB sono interamente metabolizzati a livello epatico PB, FBM e TPM sono metabolizzati in parte a livello epatico La maggior parte dei FAE è sottoposta dapprima a ossidazione, attraverso il sistema enzimatico del citocromo P 450, e poi a glucuronidazione La maggior parte delle interazioni farmacologiche avviene a livello epatico (interazioni farmacocinetiche)

CLEARANCE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI (II) Il metabolismo ed i livelli plasmatici dei FAE sono modificati dalle variazioni del legame proteico e dall’associazione di farmaci induttori o inibitori degli enzimi microsomiali epatici I FAE sono in genere eliminati mediante una cinetica di primo ordine; la PHT ha una cinetica di ordine zero Il legame proteico del VPA diminuisce con l’aumento della concentrazione La clearance del VPA aumenta con l’incremento della dose poiché dipende dalla quota libera di farmaco VGB e GBP sono escreti inalterati dal rene

PRINCIPI DI TERAPIA ANTIEPILETTICA Quando iniziare il trattamento Monoterapia o politerapia Quale farmaco e quale schema terapeutico Come monitorare il trattamento Cosa fare se il primo farmaco è inefficace Come trattare i pazienti farmacoresistenti Quanto prolungare il trattamento

TEMPO DI RAGGIUNGIMENTO DELLO STEADY-STATE (giorni) PHT 7-20 CBZ 3-5 PB 10-30 PRM 2-5 VPA 2-5 ESM 7-12 CLB 4-5 GBP 2-5 VGB 2-5 LTG 3-10 TPM 3-6 TGB 1-2

LIVELLI PLASMATICI DEI VECCHI E NUOVI FAE CBZ 4-12 CNP - ESM 40-100 PHT 10-20 PB 20-40 PRM 3-8 VPA 50-100 FBM - GBP - LTG - TGB - TPM - VGB -

INTERAZIONI POSITIVE E NEGATIVE VPA + ESM CBZ + VPA CNP + VPA VPA + LTG CBZ + PB + PHT VGB + LTG ? NEGATIVE PB + VPA VPA + LTG VPA + TPM

LORAZEPAM, DIAZEPAM E PLACEBO NELLO SME PRIMA DEL RICOVERO Allredge, NEJM 2001;345:631

TRATTAMENTO DELLO SME CON PENTOBARBITAL, PROPOFOL E MIDAZOLAM Claassen et al, Epilepsia 2002;43:146