FISIOLOGIA DELL’ACCRESCIMENTO Corso di Pediatria Riconversione crediti Fisioterapia Cattedra di Pediatria Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Chieti FISIOLOGIA DELL’ACCRESCIMENTO

La crescita Il soggetto in età evolutiva aumenta le proprie dimensioni (accrescimento) e contemporaneamente modifica, in modo progressivo, forma e composizione corporea (maturazione o sviluppo). La monitorizzazione dei processi di accrescimento e sviluppo rappresenta un indicatore ottimale per la valutazione delle condizioni di salute individuali, sia per la sorveglianza epidemiologica a livello di popolazione.

Formule per calcolare l’altezza media Alla nascita 50 cm A 1 anno 75 cm 2-12 anni età (anni) x 6 + 77  

Velocità di crescita (cm/anno)  Alla nascita : 50cm 1° anno: + 25 cm (incremento della statura pari al 50% della lunghezza neonatale) 75 cm 2° anno: + 12.5 cm (incremento della statura pari al 50% della crescita nel 1° anno)  87.5 cm 3° anno: + 8 cm  95.5 cm 4° anno: + 7 cm (nel quarto anno, raddoppio lunghezza neontatale)  ~ 100 cm 5°-10° anno: + 5 cm 10°-18° anno: + 6 – 7 cm incremento staturale di ~ 20 cm (F) con arresto ai 16 anni (picco di velocità di crescita pari a 8,5 cm/aa ad 11.5 anni con rallentamento fino ad arrestarsi ai 16 anni) incremento staturale di ~ 30 cm (M) con arresto ai 18 anni (picco di velocità di crescita pari a 9.5 cm/aa a 13.5 aa con rallentamento fino ad arrestarsi ai 18 anni)

Formule per calcolare il peso medio Alla nascita 3.25 Kg 3-12 mesi età (mesi) + 9 / 2 1-6 anni età (anni) x 2 + 8 7-12 anni età (anni) x 7 - 5 / 2

Formule per il calcolo del peso medio Primi 2 anni: velocità di crescita ponderale elevata - Nascita ~ 3 Kg - Peso raddoppia a 5 mesi ~ 6 Kg (x 2) - Peso triplica a 1 anno  ~ 9 Kg (x 3) - Peso quadruplica a 2 anni  ~ 12 Kg (x 4)  Dai 2 ai 5 anni: aumento di 2 Kg/anno   Dai 6 ai 10 anni: aumento di 1-2 Kg/anno   Dai 10 ai 18 anni: aumento di ~ 20 (23-27) Kg (F) (con picco di incremento a 12 anni) aumento di ~ 30 (27-37) Kg (M) (con picco di incremento a 14 anni) L’aumento del peso alla pubertà segue quello dell’altezza con ritardo di ~5mesi   Maschi (Kg /anno) Femmine (Kg /anno) 11° anno 3.3 4.1 12° anno 4 5.3 13° anno 4.9 5.3 14° anno 6.2 5.2 15° anno 5.9 3.4 16° anno 4.9 1.4 17° anno 2.3 0.6 18° anno 1.1 0.2

Circonferenza cranica Femmine 0-36 mesi altezza e peso Circonferenza cranica Maschi CDC, 2000

Femmine 2-12 anni altezza e peso BMI Maschi CDC, 2000

Centili Italiani di riferimento Cacciari E et al, Eur J Clin Nutr 2002

Centili dell’Italia Centro-Settentrionale Cacciari E et al, Eur J Clin Nutr 2002

Centili dell’Italia Meridionale Cacciari E et al, Eur J Clin Nutr 2002

Curve speciali Sindrome di Turner www.kidsgrowth.com

Sindrome di Williams: curve di crescita

Curve speciali: sindrome di Down (girls) www.kidsgrowth.com

Curve speciali: Sindrome di Down (boys) www.kidsgrowth.com

Executive summar of the Low Birghtweight Workshop, 1994 Curve speciali: Basso peso alla nascita Executive summar of the Low Birghtweight Workshop, 1994

Executive summar of the Low Birghtweight Workshop, 1994 Curve speciali: Basso peso alla nascita Executive summar of the Low Birghtweight Workshop, 1994

Accrescimento patologico BASSA STATURA: soggetto al di sotto del 3° percentile per età e sesso ALTA STATURA: soggetto al di sopra del 97° percentile per età e sesso VELOCITA’ DI CRESCITA: si misura in cm/anno; occorre un periodo di osservazione di almeno 6 mesi. È patologica se <10° o > 90° percentile

Velocità di crescita Tanner JM, Whitehouse RH. Atlas of Children’s Growth

Approccio diagnostico Aspetto fisico (armonico/disarmonico) Accrescimento (percentili, velocità di crescita) Età cronologica Età staturale (età corrispondente al 50° centile per l’ altezza) Target zone Età ossea

Target zone Per i maschi: statura padre + statura madre + 13 2 Per le femmine: statura padre + statura madre - 13 ± 5 cm ± 5 cm dove 13 è approssimativamente la differenza fra le stature medie dei maschi e delle femmine

Metodo di Greulich e Pyle Maschio, 8 anni Maschio, 14 anni

Anamnesi auxologica Anamnesi familiare Anamnesi prenatale e perinatale Anamnesi neonatale Anamnesi fisiologica Anamnesi patologica remota Anamnesi patologica prossima

Visita auxologica Aspetto fisico, eventuali aspetti dismorfici Rilevazione delle misure: peso statura statura da seduto circonferenza cranica composizione corporea Rilevazione dello stato puberale Rilevazione del grado di maturazione biologica Standard di crescita Target zone

LA PUBERTA’ La pubertà rappresenta quel periodo di transizione tra l’età infantile e l’età adulta, durante il quale avviene lo scatto di crescita, compaiono i caratteri sessuali secondari, si raggiunge la fertilità e avvengono profondi mutamenti psicologici. Pinyerd B et al., J Pediatr Nurs 2005;20:75-82

Ojeda & Heger, J Ped Endocrinol Metab 2001

LH/FSH fetus infancy childhood puberty adult

VALUTAZIONE DELLO SVILUPPO PUBERALE MAMMELLE PELI PUBICI P 1 Età prepuberale B 1 Età prepuberale P 2 Età 11.69 (9.277-14.11)‏ B 2 Età 11.15 (8.95-13.25)‏ B 3 Età 12.15 (9.97-14.33)‏ P 3 Età 12.36 (10.16-14.56)‏ P 4 Età 12.95 (10.83-15.07)‏ B 4 Età 13.1 (910.81-15.31)‏ B 5 Età 15.33 (11.85-18.81)‏ P 5 Età 14.41 (12.17-16.65)‏ Marshall WA, Tanner JM, Arch Dis Child 1948, 44:291-303

VALUTAZIONE DELLO SVILUPPO PUBERALE GENITALI PELI PUBICI G 1 Età prepuberale: pene e scroto infantili P 1 Età prepuberale: assenza di peli pubici G 2 Età 11.64 (9.50-1378)‏ P 2 Età 13.44 (11.26-15.62)‏ G 3 Età 12.85 (10.77-14.93)‏ P 3 Età 13.90 (11.82-15.98)‏ P 4 Età 14.36 (12.20-16.52)‏ G 4 Età 13.7 (11.73-15.81)‏ G 5 Età 14.92 (12.72-17.12)‏ P 5 Età 15.18 (13.04-17.32)‏ Marshall WA and Tanner JM, Arch Dis Child 1970, 45:13-23

Velocità di crescita Tanner JM, Whitehouse RH. Atlas of Children’s Growth

BASSA STATURA Corso di Pediatria Riconversione crediti Fisioterapia Cattedra di Pediatria Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Chieti BASSA STATURA

Bassa statura Si definisce di bassa statura un soggetto la cui altezza si colloca al di sotto del 3° percentile di una popolazione di riferimento dello stesso sesso ed età Più precisamente si dovrebbe parlare di vera ipostaturalità quando il soggetto in esame si colloca tra le -2,5 D.S. e le -3 D.S. dalla mediana Dal punto di vista clinico la definizione di scarso accrescimento si riferisce ad una velocità di crescita inferiore al 25° percentile

CAUSE DI BASSA STATURA MALATTIE ENDOCRINE DISPLASIE OSSEE ANOMALIE CROMOSOMICHE E GENICHE RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO MALATTIE CRONICHE SISTEMICHE BASSA STATURA PSICOSOCIALE VARIANTI NORMALI DI CRESCITA (ritardo costituzionale di crescita, bassa statura familiare)

DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA (GROWTH HORMONE, GH) Corso di Pediatria Riconversione crediti Fisioterapia Cattedra di Pediatria Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Chieti DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA (GROWTH HORMONE, GH)

Asse Ipotalamo/GH/IGF-1 Neurotrasmettitori, glucosio, amminoacidi, lipidi, temperatura, stress, sonno, esercizio IPOTALAMO GHRH SS IPOFISI GH FEGATO IGF-1 Muscolo Fibroblasti Osso

Asse GH-IGF-1 Ipotalamo GHRH Recettore GHRH Ipofisi GH Recettore GH Tessuti periferici Recettore GH Recettore IGF-1 Qualsiasi disordine, secondario a difetti genetici o acquisiti, a carico della secrezione o dell’azione del GH è responsabile di un fenotipo patologico caratterizzato da BASSA STATURA di tipo ARMONICO

Fattori che influenzano la secrezione di GH STIMOLATORI Fisiologici Sonno Esercizio fisico Stress Iperaminoacidemia Postprandiale Patologici Digiuno Anoressia nervosa Produzione ectopica di GHRH Insufficienza renale cronica Diabete INIBITORI Iperglicemia postprandiale Aumento dei NEFA Obesità Ipotiroidismo Ipertiroidismo Ipercortisolismo

Fattori farmacologici STIMOLATORI Ipoglicemia GHRH aMSH TRH Vasopressina Estrogeni Glucagone Agonisti alfa adrenergici Antagonisti beta adrenergici Precursori della serotonina Agonisti dopaminergici Agonisti GABAergici Agonisti colinergici INIBITORI Somatostatina IGF-1 GH CRH Progesterone Glucocorticoidi Agonisti beta adrenergici Serotonino antagonisti Antagonisti dopaminergici Antagonsitio colinergici

Concentrazione plasmatica di IGF-1 in rapporto all’età 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 IGF-1 (U/ml) Concentrazione plasmatica di IGF-1 in rapporto all’età Età (anni)

Test da stimolo della secrezione di GH Effetti collaterali Stimolo Dose Picco GH (min) Insulina (ev) 0.05-0.1U/kg 30-60 ipoglicemia Clonidina (os) 0.15 mg/m2 60-120 ipotensione Arginina (ev) 0.5 g/kg 45-70 ipoglicemia Glucagone (im) 0.03 mg/kg 120-180 ipoglicemia GHRH (ev) 1 or 2 mcg 30-60 flushes L-Dopa (os) 125-500 mg 30-60 nausea

Test da stimolo della secrezione di GH Picco inferiore a 10 ng/ml in due test farmacologici deficit ipofisario

Picco inferiore a 3 ng/ml In caso di dubbi al test da stimolo è utile la determinazione della secrezione integrata del GH fisiologicamente prodotto nel corso di 12 ore notturne (1 prelievo circa ogni 20 minuti) (v.n. superiore a 3 ng/ml) Picco inferiore a 3 ng/ml deficit ipotalamico

Test di generazione somatomedinica Somministrare per 4 giorni 0,1/UI/kg di GH valutando i livelli di IGF-1 al tempo 0 e 12 ore dopo dall’ultima somministrazione Si considera positivo un incremento di GH di almeno 3-4 volte rispetto al basale Se la risposta all’IGF-1 è estremamente ridotta o assente va presa in considerazione la diagnosi di resistenza al GH

Difetti del recettore del GHRH

Nanismo di Sindh 5 famiglie con numerosi consanguinei 17 (14 M, 3 F) soggetti gravemente affetti Statura media uomini: 126.8 cm (118-135, in media -7.8 SDS) Statura media delle donne: 113.5 cm (113-114, in media -8.4 SDS) In prima linea: due maschi affetti di 13 e 12 anni; al centro: 4 uomini adulti affetti (20-27 aa); dietro: 3 adulti non affetti provenienti dalla stessa regione Maheshwari et al, Acta Paediatr Suppl 1997

Difetti del recettore del GHRH Maheshwari et al, JCEM 1998

Difetti del recettore del GHRH Test da stimolo GH della secrezione di GH GH (ng/ml) picco PB GHRH 0.07 0.17 L-Dopa 0.15 0.255 Clonidina 0.073 0.373 IGF-1 generation test IGF-1 (ng/ml) Basale 0 + 4 > 1000 Maheshwari et al, JCEM 1998

Difetti del recettore del GHRH Stop extracellulare Membrana cellulare citoplasma Maheshwari et al., JCEM 1998 Maheshwari et al, Acta Paediatr Suppl 1997

Il difetto di GHRH-R non impedisce la fertilità statura della madre: 114 cm statura del padre:134 cm Lunghezza alla nascita: 44 cm (-2.9 SDS) Peso alla nascita: 2 kg (-3.4 SDS) Maheshwari et al, Acta Paediatr Suppl 1997

Alterazioni dell’asse GH-IGF-1 GHRH IGF-1 Recettore GHRH Ipotalamo Ipofisi Tessuti periferici Recettore GH Recettore IGF-1 GH

Difetti del gene del GH Test da stimolo del GH IGF-1 generation test 97 Bambine 50 GH (ng/ml) PB picco clonidina 0.2 1.2 insulina 0.5 1.6 3 Altezza (cm) IGF-1 generation test GH 0.5 U/kg/settimana IGF-1 (ng/ml) basale +4 40 197 Età (anni)

Classificazione dei deficit di GH di origine genetica DEFICIT ISOLATO DI GH Tipo Trasmissione GH endogeno Associazioni risposta alla Eziologia terapia con GH GHRH ? Rec. GHRH ? basso nessuna risposta buona mutazioni al GHRH GHRH-R Mutazioni di GH-1 (GHD): IA A indosabile - anticorpi anti delezioni e hGH e resistenza mutazioni GH-1 IB AR assente o basso - buona mutazioni GH-1 II AD basso iperinsulinemia buona mutazioni GH-1 III X-linked basso ipoglobulinemia Sizonenko PC et al, Growth Hormone& IGF Research 2001

Classificazione dei deficit di GH di origine genetica (2) DEFICIT DI GH COMBINATO Tipo Trasmissione Deficit Eziologia I AR GH, TSH, ACTH, Mutazioni Prop-1 FSH, LH, PRL HESX-1/Hesx-1 II AR GH, TSH, PRL Mutazioni Pit-1 III X-linked GH, TSH, ACTH, ? FSH, LH, Sizonenko PC et al, Growth Hormone& IGF Research 2001

GH biologicamente inattivo È stato descritto un ulteriore tipo di difetto genetico a carico del gene del GH che causa inattività biologica dell’ormone senza alterarne la produzione né le caratteristiche immunologiche. La principale caratteristica dei pazienti affetti da questo tipo di deficit sarà un quadro clinico caratteristico per deficit di GH in presenza di normale risposta ai test da stimolo. Il primo paziente è stato descritto da Takahashi e colleghi: si trattava di un bambino con bassa statura armonica, naso a sella e fronte prominente, nato IUGR (PAN= 2250 g, LAN= 39 cm, EG 41 sett.)

GH bioinattivo: caso clinico baseline Età decimale 5.6 Altezza (cm), SDS 84.8, -6.1 Velocità di crescita (cm/aa) 3.9 Età ossea (anni) 2 GH sierico (ng/ml) basale 7.0 dopo insulina 38.0 IGF-1 sierico (ng/ml) 38 (v.n. 35-293) IGF-1 generation test (ng/ml) 38 IGFBP-3 (g/ml) 1.6 (v.n. 2.4  0.8) Dopo GH (0.18 mg/kg/sett.) 6.0 200 ng Il grave deficit di crescita (SDS 6 volte al di sotto della media per l’età e sesso) con bassa velocità di crescita, età ossea ritardata, la normale risposta al test con bassi livelli di IGF-1 e IGFBP-3. Dopo il trattamento con GH si noti l’aumento della velocità di crescita Takahashi Y et al, NEJM 1996

Bioinattività del GH Altezza (cm) Test da stimolo del GH bambine Test da stimolo del GH 97 GH (ng/ml) PB picco insulina 11,0 26,0 glucagone 19,0 41,0 GHRH 3,7 51,0 50 3 Altezza (cm) IGF-1 generation test IGF-1 (U/ml) basale +4 0,22 1,21 GH 8 U/sett Età (anni) Takahashi Y et al, J Clin Invest, 1997

GH bioinattivo In questo paziente è stata mappata una mutazione sul codone 77 del gene GH -1 dove un’arginina è sostituita con una cisteina Questa mutazione causa una proteina con attività biologica inferiore a al GH naturale e non in grado di stimolare la fosforilazione della tirosina del recettore del GH Gli stessi autori hanno dimostrato una seconda mutazione nell’ esone 4 del gene GH -1 dove un’acido aspartico è sostituito con una glicina in posizione 112 che causa inattività biologica del GH La descrizione di questi casi ha condotto alla definizione di “GH bioinattivo” che è responsiva al trattamento con GH

Alterazioni dell’asse GH-IGF-1 GHRH GH IGF-1 Ipotalamo Ipofisi Tessuti periferici Alterazioni dell’asse GH-IGF-1 Recettore GHRH Recettore GH Recettore IGF-1

Regione extracellulare Regione citoplasmatica Recettore del GH Regione extracellulare Membrana plasmatica Regione citoplasmatica

Recettore del GH Segnale extracellulare citoplasma GH-BP GH GHR GH GH JAK2 JAK2 JAK2 JAK2 JAK2 JAK2 citoplasma Segnale

Sindrome da Insensibilità al GH Laron nel 1966 descrisse per la prima volta tre fratelli con segni clinici e laboratoristici di deficit di GH in presenza concentrazioni estremamente elevate di GH immunoreattivo Successive descrizioni hanno contribuito a chiarire l’eziopatogenesi di questa sindrome caratterizzata da: fenotipo particolare GH basale e dopo stimolo più elevato del normale IGF-1 e IGFBP-3 bassi o indosabili nessuna risposta al test di generazione dell’ IGF-1 Il difetto molecolare risiede nel gene del recettore del GH (GHR).

Ipoplasia mediana del viso nella sindrome di Laron: effetto del severo deficit di IGF-1 Laron et al. Isr J Med Sci, 1966

Difetti del recettore del GH Tipo selvaggio Laron S. Difetti citoplasmatici GH-BP JAK2 GH extracellulare citoplasma Segnale No Segnale No Segnale No Segnale

Criteri diagnostici della Sindrome da Insensibilità al GH (GHIS) Parametri Criteri Punteggio Altezza (SDS) < -3 1 GH basale (ng/ml) > 2.5 1 Risposta allo stimolo normale o esagerata IGF-1 (ng/ml) < 50 1 IGF-BP3 < 2 SD GH-BP (%) < 10 1 IGF-1 generation test IGF-1 (ng/ml) incremento < 20 1 IGFBP3 (mg/L) incremento < 0.4 1 > 5

Alterazioni dell’asse GH-IGF-1 Ipotalamo Alterazioni dell’asse GH-IGF-1 GHRH Ipofisi Recettore GHRH GH Tessuti periferici Recettore GH IGF-1 Recettore IGF-1 Tessuti periferici

Struttura dell’IGF-1 C1 B30 C12 A1 D1 S S A21 B2 S S S S ARG SER SER GLY TYR B30 ALA GLY TYR PRO PRO GLN LYS C12 ASN THR ALA A1 LYS PRO GLY PHE SER LYS ILE TYR ALA ARG LEU VAL PHE LEU ARG ASP LEU PRO D1 ASP GLY CYS GLU S S ALA MET A21 ARG GLU SER TYR CYS B2 CYS ARG ASP S S CYS PHE ARG GLY PRO CYS S S VAL GLU PHE THR LEU GLN LEU CYS ALA GLY ALA GLU LEU VAL ASP

Difetti del gene dell’IGF-1 Prima descrizione di Woods in un paziente di 15 anni con IUGR, difetti neurosensoriali e ritardo mentale Ridotta crescita sin dai primi mesi di vita, in assenza di risposta al trattamento con GH Test da stimolo di GH (ng/ml): basale picco insulina 2,5 61 notturno alti picchi, non dosabili IGF-1 sierico non dosabile (basale, IGF-1 generation test) IGFBP-3 normale Woods KA NEJM, 1996

Difetti del gene dell’IGF-1 L’analisi del gene IGF-1 rivela una delezione parziale che coinvolge gli esoni 4 e 5 con produzione di un peptide IGF-1 troncato Questo caso suggerisce: - il ruolo predominante dell’IGF-1 nell’accrescimento fetale - il possibile coinvolgimento nello sviluppo del SNC SER LYS ALA PRO LEU GLU ARG CYS ASP PHE TYR MET S Woods KA NEJM, 1996

GHRH GH IGF-1 Ipotalamo Ipofisi Tessuti periferici Recettore IGF-1

Difetti del recettore dell’ IGF-1 Resistenza all’IGF-1 Difetti del recettore dell’ IGF-1 Paziente prepubere Alla nascita: peso 1420 g (IUGR) Bassa statura armonica, scarso accrescimento postnatale, assenza di caratteri dismorfici Disordine ossessivo-compulsivo Picco di GH: 51ng/ml (112 mU/L) IGF -1: 891,1138 ng/ml Abuzzabab MJ et al, 2000

Difetti del recettore dell’IGF-1 Recettore dell’IGF-1 nel paziente descritto: presenza di mutazioni in eterozigosi che interferiscono con il legame dell’IGF-1 al suo recettore Abuzzahab et al., NEJM, 2003

Deficit di GH da cause acquisite Traumi perinatali Traumi cranici Infezioni del SNC Tumori primitivi dell’ipofisi-ipotalamo (craniofaringioma, glioma/astrocitoma, germinoma, etc) Tumori secondari (istiocitosi, linfomi, etc) Radioterapia del cranio Infiammazione autoimmune dell’ipofisi Transitorio (per-puberale, deprivazione psico-sociale)

TERAPIA DEL DEFICIT DI GH

Indicazioni per il trattamento Deficit di GH Indicazioni per il trattamento Deficit a patogenesi ipofisaria: picco di GH < 10 ng/ml in almeno 2 test provocativi Deficit a patogenesi ipotalamica: secrezione spontanea media nelle 24 ore o, quantomeno nelle 12 ore notturne, inferiore a 3 ng/ml Deficit dell’attività biologica: bassi livelli di IGF-1 normoresponsivi al test di generazione somatomedinica in pazienti con normale secrezione somatotropa spontanea e stimolata

Indicazioni autorizzate per il trattamento con GH biosintetico Deficit di GH Deficit parziale di GH Sindrome di Turner Ritardo di crescita intra-uterino Insufficienza renale cronica Sindrome di Prader-Willy

Utilizzo non ancora autorizzato (in Italia) per la prescrizione della terapia con GH Varianti normali della crescita / bassa statura idiopatica Displasie scheletriche Sindrome di Noonan Altre sindromi

Deficit di GH dose raccomandata hGH 0,025 mg/kg/die sottocute

Durata del trattamento Il trattamento con GH biosintetico deve protrarsi fino al raggiungimento della statura definitiva al termine dell’epoca puberale È necessario sottoporre il paziente ad attento follow-up sia per la valutazione del beneficio che dei rischi connessi alla terapia La durata comunque dipende dalla eziologia e la terapia andrebbe continuata fino all’età adulta nei casi in cui sia confermata l’esistenza di un grave deficit secondo I criteri applicabili negli adulti

Sicurezza del trattamento Dose farmacologica Anticorpi Intolleranza glucidica/iperinsulinismo Iperlipidemia Ipertensione Sindrome con fragilità cromosomica Leucemia/neoplasie solide

Displasie ossee: Acondroplasia bassa statura disarmonica (rizomelia) mutazione del recettore 3 del fattore di crescita firbobalstico (rGFG 3): in più del 98% dei casi Glu380Arg autosomica dominante Craniomegalia, protusione delle bozze frontali, naso a sella, ipoplasia del mascellare con prognatismo mandibolare, palato ogivale Cifoscoliosi, iperlordosi lombare, lassità ligamentosa Mani e piedi: acromicria, alterazioni del numero delle falangi o clinodattilia Varismo o valgismo femoro-tibiale, lassità ligamentosa Ritardo mentale (in alcuni casi) Altezza durante l’infanzia -5 e -6 SDS Altezza da adulto: maschio 131 cm, femmina 123 cm

Displasie ossee: acondroplasia

Displasie ossee Ipocondroplasia bassa statura disarmonica autosomica dominante, mutazione eterozigotica di rGFG 3 (Asn540Lys nel 40-50%) Normalità del viso, craniomegalia relativa Brevità dei segmenti prossimali degli arti Brachidattilia, accentuazione lordosi lombare QI a volte ridotto Altezza da adulto: maschio 131 cm, femmina 123 cm

Displasie ossee: ipocondroplasia

Displasie ossee: ipocondroplasia ipocondroplasia moderatamente severa in un giovane adulto (altezza finale 125 cm)

Displasie ossee: ipocondroplasia ipocondroplasia lieve in un bambino con bassa statura disarmonica

Sindrome di Turner La sindrome di Turner è causata dall’assenza parziale o completa di uno dei cromosomi X Incidenza pari a circa 1 su 2500 neonate Principali caratteristiche: bassa statura insufficienza ovarica malformazioni cardiache e renali aspetto dismorfico La lunghezza alla nascita è normale ma la velocità di crescita tende a diminuire divenendo patologica tra i 4 e i 5 anni L’altezza finale delle ragazze Turner europee risulta attorno ai 142-147 cm

Sindrome di Turner: caratteristiche Incidenza Bassa statura Disgnesia gonadica Linfedema Cariotipo: 45,X (50%) 46,Xi (Xq) 45,X/46, XX

Terapia e follow-up La terapia sostitutiva con steroidi è indicata per indurre la comparsa di caratteri sessuali secondari È stata inoltre dimostrata l’efficacia della terapia sostitutiva con ormone della crecsita (GH) che determinerebbe un incremento di circa 5-6 della statura finale La terapia con GH è in genere eseguita utilizzando un dosaggio doppio a quello utilizzato nel deficit (circa 1 U/kg/settimana)

Sindrome di Turner: normalizzazione dell’altezza dopo 7 anni di terapia con GH Gruppo B n=22 Gruppo C n=21 200 180 160 140 120 100 80 60 40 Gruppo A 1 5 10 15 20 Età cronologica (aa) Altezza (cm) In this European study, Sas and colleagues evaluated 7-year growth data from 65 young girls with Turner syndrome (TS) receiving 3 different GH dosages. Patients with a chronologic age of 2–11 years, height < the 50th percentile for normal (Dutch) girls, and normal thyroid function were assigned randomly to receive GH 0.045 mg/kg daily (group A, n=22); 0.045 mg/kg daily for 1 year, followed by 0.0675 mg/kg daily (group B, n=22); or 0.045 mg/kg daily for the first year, 0.0675 mg/kg daily for the second year, and 0.09 mg/kg daily thereafter (group C, n=21). Doses were adjusted for body surface area every 3 months. GH treatment was continued until adult height was reached <1 cm growth over 6 months or the patient elected to discontinue treatment (due to satisfaction with attained height). Estrogen therapy was not initiated until patients had received at least 4 years of GH and reached 12 years of age. These graphs show the individual heights of patients at baseline (dark [purple] points) and after 7 years of treatment (light [yellow] points) in each dosage group. Solid and dashed curves represent reference curves for healthy Dutch girls and untreated girls with TS, respectively. Following 7 years of GH, 55 of 65 patients (85%) achieved a height within the normal range for healthy girls, while 10 girls (15%) had heights just below the third percentile. Height SD scores were significantly higher in groups B and C compared to A (not shown). No adverse metabolic effects were reported in any dosage group during the treatment period. Sas TCJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4607–4612. Altezza prima del GH Altezza dopo GH Gruppo A 0.045 mg GH/kg/die Gruppo B 0,045 mg GH/kg/die per 1 anno; poi 0,0675 mg GH/kg/die Gruppo C 0,045 mg GH/kg/die per 1 anno; poi 0,.065 per il secondo anno; poi 0,09 mg GH/kg/die Sas TCJ, J Clin Endocrinol Metab, 1999

Sindrome di Down trisomia 21 più frequente causa genetica di ritardo mentale fenotipo neonatale: facies con profilo piatto, ipotonia, eccesso di cute sulla nuca, solco palmare unico evidenziazione successiva di altri caratteri dismorfici a carico di mani e piedi, della facies, degli occhie e del ritardo mentale il ritardo di crescita è in genere non evidente alla nascita e fino ai 6 mesi, mentre si evidenzia progressivamente fino a diventare pronunciato dai 5-6 anni di vita

Sindrome di Down

Sindrome di Down e ormone della crescita basse concentrazioni endogene di GH normali valori di GH dopo stimolo farmacologico bassi livelli di IGF-1 tentativi di terapia con GH per 36 mesi: incremento della velocità di crescita senza effetti sul ritardo mentale poiché il rischio di leucemia è 15-20 volte superiore alla popolazione normale non è considerata opportuna la terapia di GH per l’associazione non chiara di alti livelli circolanti di IGF-1 con alcuni tumori

Quando sospettare la Sindrome di Noonan viso: impianto basso delle orecchie ipertelorismo ptosi miopia bassa statura difetti cardiaci difficoltà di alimentazione (76%) anormalità del visus (94%) criptorchidismo (77%) difetti della coagulazione (56%)

Quando sospettare la Sindrome di Williams Incidenza: 1: 10000 nati Capelli neri, ricci Restringimento bitemporale Sopraciglie rade nel terzo distale Epicanto Iride stellata Naso corto con narici anteverse Radice nasale infossata Ipoplasia malare Filtro lungo Bocca grande, con labbra spesse Anormalità dentarie Padiglioni auricolari dismorfici Faccia da elfino

CAUSE DI BASSA STATURA MALATTIE ENDOCRINE DISPLASIE OSSEE ANOMALIE CROMOSOMICHE E GENICHE RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO MALATTIE CRONICHE SISTEMICHE BASSA STATURA PSICOSOCIALE VARIANTI NORMALI DI CRESCITA (ritardo costituzionale di crescita, bassa statura familiare)

Ritardo di crescita intrauterino (intrauterine growth retard, IUGR) La definizione di neonato IUGR indica un minor potenziale di crescita fetale conseguente a processi patologici di origine materna, placentare o fetale. Per documentare il ritardo di accrescimento intrauterino si utilizzano rilevazioni ecografiche seriate che possono indicare il periodo di vita intrauterina durante la quale ha agito la noxa patogena dando origine ad un IUGR simmetrico o asimmetrico.

SGA: small for gestational age Peso alla nascita < 10° (o al 5°) percentile per l’ età gestazionale Peso alla nascita < 2.5 Kg per l’ età gestazionale  37 settimane Peso alla nascita <2SD al di sotto del valore medio per l’ età gestazionale

CATCH UP GROWTH La maggioranza dei neonati IUGR (70-80%) presenta una crescita di recupero (catch-up growth) a 6-12 mesi di vita, o almeno entro i primi due anni. 20 - 40 - 60 - 80 - 100 - 3 6 12 24 Prematuri Nati a termine Percentuale (%) Età (mesi) Hokken-Koelega CA, Pediatr Res 1995

Crescita fetale Normale disponibilità di glucosio e aminoacidi GH IGFBP-3 IGFBP-1 GH IGF-1 Insulina Il controllo della crescita fetale è affidato prevalentemente all’IGF-1 che, in presenza di normale disponibilità di glucosio e aminoacidi, garantisce un normale trasporto di glucosio ai muscoli e al cervello CRESCITA Normale trasporto di glucosio ai muscoli e al cervello

“Fetal salvage” GH IGF-1 Insulina IUGR Ridotta disponibilità di glucosio e aminoacidi IGFBP-3 IGFBP-1 GH IGF-1 Insulina In caso di ridotta disponibilità di substrati viene preferzialmente salvaguardata l’attività cerebrale a discapito dei muscoli per cui si viene a determinare un ridotto potenziale di crescita fetale IUGR Ridotto trasporto nei muscoli e normale nel cervello

Livelli ormonali nei neonati IGF-1 (mcg/L) Insulina (mU/L) IGFBP-3 (mcg/L) IGFBP-1 (mcg/L) GH (mcg/L) La diapositiva mostra i ridotti livelli di IGF-1, insulina e IGFBP-3 e gli aumentati livelli di IGFBP-1 e GH nei neonati IUGR rispetto ai controlli Controlli IUGR de Zegher F, Acta Paediatr 1997

Questioni aperte Variabilità della risposta al trattamento alcune segnalazioni suggeriscono che l’IGF-1 potrebbe avere un valore predittivo Frank GR, Clin Endocrinol 1996 Effetti collaterali il GH potrebbe aggravare l’insulino-resistenza Rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 Hofman PL, J Clin Endocrinol Metab 1997 Chernausek SD, Horm Res 2004 Tuttavia… Alcuni studi suggeriscono la immediata reversibilità all’interruzione della terapia L’aumento di massa muscolare potrebbe proteggere dalla sindrome metabolica Hokken-Koelega AC, Horm Res 2003 Sas T, Clin Endocrinol 2001

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MALATTIE CRONICHE SISTEMICHE malattia cronica farmaci flogosi malnutrizione Alterazioni ormonali a carico dell’asse GH-IGF-1 La malattia cronica attraverso la flogosi, la malnutrizione o l’utilizzo di farmaci che interferiscono con l’asse GH-IGF-1, possono causare uno scarso accrescimento. In genere, rispetto alle altre cause di crescita patologica, in questi casi la curva di crescita mostra una netta deflessione o un vero e proprio arresto in corrispondenza dell’esordio della patologia Scarso accrescimento

Malattia celiaca

Infiammazione cronica, malnutrizione, arresto della crescita e pubertà ritardata nel morbo di Crohn

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Bassa statura da deprivazione affettiva o bassa statura psico-sociale Vi è una stretta relazione fra crescita e stato socio-economico del bambino. La bassa statura psico-sociale è caratterizzata da: comparsa in età superiore ai due anni disturbi del comportamento polifagia polidispia non sempre è associata a deficit di GH il deficit di GH, quando associato, reversibile con il miglioramento della condizione psicosociale

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Ritardo costituzionale di crescita 190 180 170 160 150 140 130 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 età cronologica (anni) Altezza (cm) Età cronologica Età ossea

QUANDO SOSPETTARE LA BASSA STATURA FAMILIARE aspetto armonico obiettività nella norma familiarità per bassa statura target zone ± 8.5 cm curva di crescita parallela ma inferiore al 3° centile Velocità di crescita normale età ossea = età cronologica