MALATTIE INFIAMMATORIE Dissenteria idiopatica CRONICHE INTESTINALI Malattia di Crohn (Kennedy Dalziel, 1913) (Burril M. Crohn, 1932) Enterite regionale Colite Ulcerosa (Samuel Wilks, 1858) Dissenteria idiopatica Colite Indeterminata(10%) (Ashley B. Price, 1978)

Attivazione abnorme SI Fattori immunitari Fattori ambientali Fattori genetici Attivazione abnorme SI Fattori dietetici Fattori infettivi Fattori psicosociali

ULCERATIVE COLITIS Left Colitis Pancolitis Proctitis ACTIVITY Mild Moderate Severe Pancolitis Proctitis

Localizzazione Anatomica della Colite Ulcerosa 6. Anatomical location of ulcerative colitis Ulcerative colitis usually extends proximally from the rectum in a continuous fashion. The extent of proximal spread varies, but ulcerative colitis is always confined to the colon with the exception of occasional mild inflammation of the most distal part of the terminal ileum (backwash ileitis Pettit & Irving 1992; Podolsky 1991; Shanahan & Targan 1989) 4

RETTOCOLITE ULCEROSA - CLINICA Sanguinamento rettale Tachicardia Diarrea Anemia Tenesmo Dimagrimento Dolore addominale Disidratazione Astenia Pallore Febbre Dolorabilità diffusa addominale Timpanismo addominale

RETTO-COLITE ULCEROSA L’esordio più tipico di malattia è nella terza decade di vita può essere insidioso ed improvviso Il decorso di malattia è variabile con alternanza di fasi di riacutizzazione e di remissione La presenza di sanguinamento rettale è il sintomo di presentazione nel 25 % dei pazienti con malattia circoscritta al retto La diarrea può variare come intensità e tende a peggiorare generalmente al mattino e subito dopo i pasti Il dolore è crampiforme e peggiora dopo i pasti e la defecazione Nei pazienti con malattia severa ed estesa, l’anoressia, il calo ponderale e la nausea, sono manifestazioni di comune riscontro

RCU - LABORATORIO Esami di laboratorio: Globuli rossi e Hb Globuli bianchi VES α1-glicoproteina acida α1-antitripsina α2-globuline PCR Fibrinogeno Piastrine Markers fecali di flogosi (calprotectina) Esame delle feci negativo per batteri e parassiti

RCU - ENDOSCOPIA RCU di grado lieve RCU di grado moderato Eritema Edema Alterazioni del pattern vascolare sottomucoso RCU di grado moderato Aspetto microgranulare della mucosa Erosioni ed ulcere superficiali Tendenza al sanguinamento al contatto con lo strumento RCU di grado severo Confluenza delle lesioni erosive e ulcerose Formazione di ulcerazioni lineari di maggiore estensione Mucosa circostante diffusamente infiammata. Ulcerazioni ricoperte da essudato mucopurulento, Mucosa estremamente friabile e spontaneamente sanguinante.

COLON normale colite

Ulcerative Colitis Severe ulcerative colitis. The mucosa shows extensive ulceration and diffuse thickening with an inflammatory infiltrate. In contrast to Crohn`s colitis, the ulceration lacks depth. ©Copyright Science Press Internet Services

Disease Severity at Presentation UC: Natural History Disease Severity at Presentation 100 Severe Activity (9%) 80 60 Moderate Activity (71%) Patients with UC (%) Mild Activity: < 4 stools daily No systemic disturbance ESR: Nl Moderate Activity: > 4 stools daily Minimal systemic effects Severe Activity: > 6 stools daily Bloody stools Fever Tachycardia Anemia ESR > 30 mm/hr 40 Slide 6 The prognosis of UC including survival, colectomy rate, activity of disease, and working capacity was estimated from a follow-up study of 783 patients with UC comprising all patients from the county of Copenhagen. The period of observation ranged from 1 to 18 years with a mean of 6.7 years. The following observations were made: The survival rate of woman did not differ from that of the general population. At diagnosis, men over age 40 had a slight excess mortality rate in the first 2 years after diagnosis. Colon cancer was seen in only 7 of 783 patients. Annual risk was 0.07%. The colectomy rate was 9.6% in first year of diagnosis. After 10 years, the colectomy rate was 23%. After 18 years, the colectomy rate was 31%. At 3 years after diagnosis, the capacity to work including those with colectomy was not different from that of the general population. The study also indicated that, at any given time, 50% of those with UC were without symptoms, 30% had low disease activity, and 20% had moderate to high disease activity. Within 10 years of diagnosis, 97% of patients experienced at least one relapse. References Hendriksen C, Kreiner S, Binder V. Long term prognosis in ulcerative colitis – based on results from a regional patient group from the county of Copenhagen. Gut 1985; 26:158-163. 20 Mild Activity (20%) Disease Activity Hendriksen C, Kreiner S, Binder V. Gut 1985;26:158-163

Valutazione dell’attività della CU: Indice di Truelove & Witts Attività di malattia Variabile Lieve Grave Numero di scariche < 4/d > 6/d Sangue nelle feci Minimal Continuous Febbre Absent Mean evening T > 37.5°C or > 37.7°C for at least 2/4 days (any time of day) Tachicardia Mean rate £ 90 bpm > 90 bpm Anemia Mild Hgb £ 7.5 mg/dL (compared with normal values) VES < 30 mm/h > 30 mm/h Truelove SC, Witts LJ. Br Med J. 1955;2:1041-1048.

Piramide terapeutica nella RCU Severa Chirurgia Ciclosporina Infliximab Moderata Corticosteroidi i.v. AZA/6-MP The therapeutic pyramid is based upon clinical trials that have evaluated single agents for specified disease activity. Corticosteroidi orali Lieve 5-ASA

RCU Induzione della Remissione Malattia Lieve Aminosalicilati Terapia topica (clismi) per malattia distale Terapia orale (malattia diffusa)

Trattamento intensivo endovenoso RCU SEVERA Trattamento intensivo endovenoso “5 days regimen” Prednisolone (0.7-1 mg/kg/die) iv Trattamento topico (?) Elettroliti Plasma - RBC Antibiotici Truelove & Jewell, 1974-1978

FACTORS PREDICTING OUTCOME IN SEVERE UC Need for colectomy predictable on day 3 of i.v. steroid therapy if: > 8 Stools 24/hrs 3-8 stools and CRP> 45mg/l OR Travis et al, Gut 1996

RCU SEVERA Trattamento intensivo endovenoso Rescue therapy con Infliximab in caso di fallimento della terapia endovenosa standard

Indicazioni all’intervento chirurgico nella RCU: pz che non rispondono a terapia medica megacolon tossico grave displasia severa confermata grave disturbo dell’accrescimento Lennard Jones 1982

Evoluzione della RCU Pancolite Reprinted with permission from Langholz E et al. Scand J Gastroenterol. 1996;31:260-266. *Based on a multivariate analysis.

Fattori associati con rischio di tumore colorettale in pazienti con RCU . Lunga durata della malattia . Esteso coinvolgimento del colon . Familiarità per cancro colorettale . Associazione con colangite sclerosante . Giovane età di insorgenza della malattia . Gravità dell’infiammazione

GUIDELINES FOR SCREENING AND SURVEILLANCE IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS BRITISH SOCIETY OF GASTROENTEROLOGY SCREENING All patients should have a screening colonoscopy after 8-10 yrs that will also clarify disease extent. SURVEILLANCE regular surveillance should begin after 8-10yrs for extensive colitis and after 15-20yrs for left sided disease . With a negative surveillance examination,subsequent colonoscopy should be performed every 3yrs in the second decade, every 2yrs in the third decade, and every year in the fourth decade of disease. Patients with PSC represent a subgroup at highest risk of cancer and they should be have annual colonoscopy. 2 to 4 random biopsy specimens every 10cm for the entire colon should be taken with additional samples for suspicious areas GUT 2002:51(suppl.V);10.12

Terapia chirurgica della RCU Urgenza Colectomia totale (Hartmann vs fistola mucosa) Elezione Colectomia tot + IRA Prctocolectomia totale conservativa (pouch ileale) Proctocolectomia totale con ileostomia def.

RCU – Intervento d’urgenza INDICAZIONI Colite acuta fulminante Megacolon tossico Perforazione Emorragia incontrollabile

Colectomia totale – Il retto non viene asportato nel corso di intervento in emergenza

RCU – Intervento di elezione INDICAZIONI Non responders alla terapia medica Steroidodipendenza – effetti collaterali della terapia steroidea o immunosoppressiva Complicanze della malattia: Displasia grave confermata o trasformazione neoplastica Manifestazioni extraintestinali gravi (artrite, uveite, irite) Ritardo di accrescimento nei bambini o adolescenti

Manifestazioni cliniche Crohn’s Disease Manifestazioni cliniche VARIABILI A SECONDA DELLA LOCALIZZAZIONE E DELLA ESTENSIONE DELLA MALATTIA - Diarrea (talora con sangue) - Dolore addominale (subocclusivo, simil appendicite) - Febbricola - Malassorbimento (dimagrimento, anemia, edemi ) - Malattia perianale (ragadi , fistole, ascessi anali)

MALATTIA DI CROHN SINTOMATOLOGIA Il paziente di regola è giovane/adulto (20-40 anni) anche se vi possono essere delle eccezioni con esordio in età più avanzata (intorno ai 60 anni). SINTOMATOLOGIA La sintomatologia può essere inizialmente subdola se si escludono le forme più ad esordio acuto ed è dipendente dalla localizzazione anatomica di malattia Inizialmente il paziente può presentare solo febbre In seguito compaiono dolori addominali più spesso localizzati in regione ileocecale/ fossa iliaca dx, sede di più frequente localizzazione di malattia. Il dolore è più spesso sordo, spontaneo, continuo o subcontinuo e si accentua alla palpazione

MALATTIA DI CROHN SINTOMATOLOGIA Frequente il reperto palpatorio di “massa” in fossa iliaca dx Alvo multiplo (3/4 scariche al dì) con feci semiliquide ma di regola senza sangue visibile nella localizzazione ileo-ciecale. Nelle localizzazioni di malattia in sede colica sono invece comuni la diarrea ematica ed un maggior numero di scariche quotidiane La localizzazione perianale di malattia può presentarsi con ascessi perirettali emorroidi esterne dolorose ed edematose, ragadi anali, fistole perianali e fistole retto-vaginali. n Astenia e calo ponderale completano il quadro clinico.  

Allocazione anatomica del Morbo di Crohn 15. Anatomical location of Crohn’s disease Unlike ulcerative colitis, Crohn’s disease can affect any part of the gastrointestinal tract. The most common site of involvement is the terminal ileum and caecum. Approximately 40% of patients have disease confined to the small intestine, 30% have colonic disease only, and the remaining 30% have involvement of both the small and large intestines (Pettit & Irving 1992; Podolsky 1991). The inflamed segments are discontinuous, with areas of normal bowel separating diseased sections (skip lesions) (Pettit & Irving 1992; Shanahan & Targan 1989). 31

Diagnosi - MC Esami di laboratorio: Globuli rossi e Hb Globuli bianchi VES α1-glicoproteina acida α1-antitripsina α2-globuline PCR Fibrinogeno Piastrine Markers fecali di flogosi (calprotectina) Esame delle feci negativo per batteri e parassiti

Comportamento anatomo –patologico della malattia -Primariamente Infiammatorio Primariamente fibro-stenotico Primariamente perforativo

COMPORTAMENTO INFIAMMATORIO. * Manifestazioni intestinali infiammatorie ( dolore, diarrea, febbre…) *Manifestazioni extraintestinali. potenzialmente reversibile suscettibile terapia medica prognosi favorevole precede la fase delle complicanze ostruttive e perforative.

Ileitis Figure 4-13. A and B, Endoscopic features of Crohn's disease of the terminal ileum. A diffuse inflammation is depicted with characteristic large irregular ulcers that are often stellate or longitudinal. 35

COMPORTAMENTO FIBRO STENOTICO. Abnorme sviluppo del collagene mediato da alcune citochine rilasciate a livello tissutale fibrosi stenosi Quadri di occlusione intestinale Evoluzione e prognosi più benigna della malattia Acuta Cronica Recidivante

COMPORTAMENTO PERFORANTE Acuta perforazione libera in peritoneo Subacuta formazione di ascessi Cronica formazione di fistole. Estensione extramurale delle fissurazione e delle ulcere Esordio piu precoce della malattia sec. Steimberg > aggressivita.

ASCESSI Sono la conseguenza dell’estensione extramurale di una fissurazione e/o di un ulcera. Si formano quando il processo settico rimane localizzato in uno spazio intraperitoneale. INCIDENZA 7-28% SPONTANEI * Complicano la MC in pz mai operati POST-OPERATORI * Compaiono a distanza di mesi da interventi resettivi

SINTOMATOLOGIA Quadro sfumato Febbre senza le caratteristiche puntate intermittenti no preceduta da brivido Leucocitosi - spiccata vs ascessi addominali di altra natura aumento fosfatasi acalina riduzione albumina sierica GERMI RESPONSABILI Anaerobi obbligati: Aerobi: Bacterioides fragilis E. Coli ; Streptococchi viridans SEDI -Quadrante inf. Addome - Pelvi più freq. DIAGNOSI: Ecografia TC

FISTOLE Anomale comunicazioni tra il segmento intestinale malato con uno o più organi intra-addominali e/o la parete addominale determinate e precedute dalla formazione di una raccolta ascessuale. Inc. 20-40% 1/3 di tutti i pz con MC INTERNE Tramite che mette in comunicazione due visceri rivestiti da epitelio all’interno della cavità addominale ESTERNE Comunicazioni tra un segmento intestinale con la superficie corporea Parete addominale Perineo Natiche Pregresse cicatrici chirurgiche

FISTOLE ESTERNE: Tramiti unici o multipli *ENTEROCUTANEE *PERIANALI *ENTERO-VAGINALI A BASSA PORTATA < 500 ml / die AD ALTA PORTATA > 500 ml / die SPONTANEE La fistola è mediata da un ascesso intra-addominale che si apre all’esterno POST-OPERATORIE: *PRECOCI *TARDIVE: A distanza di tempo da un intervento resettivo (ripresa di malattia) Dopo interventi resettivi Dopo by-pass

PERFORAZIONI LIBERE 122 casi nella letteratura Giapponese dal 1966 al 2001 IKEUCHI J Gastroenterol 2002 1 caso\anno\350.000 abitanti Perforazioni non traumatiche del piccolo intestino KIMCHI (Israele) Hepatogastroenterology 2002

ANATOMIA PATOLOGICA Spesso unica PERFORAZIONE ANATOMIA PATOLOGICA Spesso unica Tramite sottile senza perdita reale di sostanza Sede: più frequenti nelle localizzazioni ileali ed ileocoliche Steinberg 1973 Suk 1984 Sebbene Greenstein riporta una maggiore frequenza di perforazioni del colon

PERFORAZIONE I pazienti con perforazione hanno una probabilità di presentare una recidiva della malattia suscettibile d’exeresi chirurgica notevolmente più elevata in confronto ai pazienti che hanno una MC non perforante. Tale rischio è particolarmente elevato nei due anni successivi al trattamento della perforazione Aerberhard 1996

EMORRAGIA MASSIVA L’emorragia è localizzata e si origina dall’erosione di un vaso nel fondo di un ulcera profonda rotondeggiante o serpiginosa o più raramente da un ulcera superficiale o da una “skip lesion” o da uno pseudopolipo FATTORI FAVORENTI Terapia steroidea non sicura correlazione Belaiche Warfarin Aslykhe 1998 Rofecoxib Gornet 2002 Deficit fattore XIII per deplezione proteica Winsen 1988

Vienna and Montreal classification for Crohn’s disease Age at diagnosis A1 below 40 y A1 below 16 y A2 above 40 y A2 between 17 and 40 y A3 above 40 y Location L1 ileal L2 colonic L3 ileocolonic L4 upper L4 isolated upper disease* Behaviour B1 non-stricturing, non-penetrating B2 stricturing B3 penetrating p perianal disease modifier "p" is added to B1–B3 when concomitant perianal disease is present. *L4 is a modifier that can be added to L1–L3 when concomitant upper gastrointestinal disease is present.

Manifestazioni Extraintestinali IBD Manifestazioni Extraintestinali

Diagnosi Differenziale Significant factors UC CD Anatomic location Colon/rectum Any part of GI tract Distribution Diffuse Focal with “skip” areas Fistulae or abscess Rare Common Strictures Uncommon Common Current smoker Rare Common Bloody diarrhea Common Rare Cancer risk after ++++ ++ longstanding disease Adapted from Surawicz CM. Contemp Intern Med. 1991;3:17-27.

IBD: DIAGNOSI ENDOSCOPICA QUADRO ENDOSCOPICO DI RCU Retto usualmente interessato Distribuzione continua Iperemia diffusa con scomparsa del reticolo vascolare Frequente aspetto finemente granulare della mucosa Possibile fragilità della mucosa con sanguinamento spontaneo o da contatto Se presenti erosioni ed ulcere sempre su mucosa infiammata QUADRO ENDOSCOPICO DI COLITE DI CROHN Retto spesso macroscopicamente normale Solitamente lesioni asimmetriche e discontinue Possibili ulcere aftoidi o serpiginose, estese nell’ambito di mucosa di aspetto normale Rara la fragilità mucosa Aspetto ad acciottolato frequente in casi di maggior gravità Lesioni anali

Colonscopia completa Nella CU è fondamentale per la diagnosi. In fase acuta può essere sufficiente una rettosigmoidoscopia; poi utile uno studio completo del colon. La mucosa colica è interessata in maniera continua con perdita del reticolo vascolare per l’edema, petecchie, aree di essudazione, friabilità al toccamento ed emorragie manifeste; pseudopolipi. Nella MC è fondamentale nelle localizzazioni coliche (lesioni discontinue ed aspetto ad acciottolato), mentre è necessaria ileoscopia retrograda per lo studio dell’ultima ansa ileale. Inoltre, essa serve per lo studio delle recidive postchirurgiche, il monitoraggio della risposta alle terapie e la sorveglianza per lo sviluppo del carcinoma colo-rettale.

Biopsia intestinale Importante per stabilire l’attività della malattia Nella MC mostra aree di ulcerazione focale, infiammazione acuta e cronica e, non frequentemente, granulomi più patognomonici Nella CU mostra ascessi criptici e segni di infiammazione cronica, come branching delle cripte, atrofia delle ghiandole e perdita della produzione di mucina Spesso l’istologia non è dirimente tra le due forme di MICI (colite indeterminata)

Ecografia addominale Non invasiva, ripetibile, di facile esecuzione, ma operatore-dipendente Nella MC è utile per valutare ispessimenti della parete intestinale, restringimenti del lume intestinale, raccolte ascessuali intra-addominali, ipervascolarizzazione della parete (doppler) correlabile con l’attività di malattia. Nella CU è meno informativa

Rx clisma del tenue ed Rx clisma opaco doppio contrasto Utile per stabilire l’estensione della malattia, il primo nella MC ed il secondo nella CU Nella MC serve a documentare la lunghezza e la sede delle stenosi e valutare lesioni “alte”. Mostra lesioni aftose, ulcere, nodularità, stenosi, tramiti fistolosi e raccolte ascessuali.

INDAGINI DI II LIVELLO Esofagogastroduodenoscopia (sedi alte MC) Videocapsula (sospetto clinico MC, att. stenosi) Tomografia computerizzata (complicanze extraparietali) Clisma-TC (studio profilo mucoso e aspetto extramurale) Risonanza magnetica (individuazione di ascessi e fistole, importante nella malattia perianale) P-ANCA nella CU e ASCA nella MC (mediocre sensibilità)

Treatment of Crohns Disease: several lines of defence Biologics Immunosuppressive Drugs Steroids Many drugs that are used as immunosuppressives, such as cyclosporin A and dexamethasone, show TNF alpha inhibitory properties, but their effects are broad and associated with considerable toxicity. Prolonged corticosteroid therapy at low to intermediate doses is associated with the potential for multiple serious side effects, such as increased incidence of infections. A commonly held view is that the chronic inflammation is primarily the consequence of a dysregulated adaptive immune system, leading to an immunological imbalance with an excess of pro-inflammatory cytokines. Thus, an important aspect of treatment is aimed at the use of specific agents that can neutralize pro0inflammatory mediators. NSAIDs Diet 56

CORTICOSTEROIDI Farmaci impiegati per le fasi acute delle MICI di grado da moderato a severo, utili come terapia a breve termine. Limitazioni: - Non si devono utilizzare per il mantenimento della remissione nel CD - Hanno scarsi effetti sulla riparazione tissutale - Non sono utili nelle malattie perianali (fistole) - Frequente steroido-dipendenza o steroido-resistenza

Terapia chirurgica della RCU Urgenza Colectomia totale (Hartmann vs fistola mucosa) Elezione Colectomia tot + IRA Prctocolectomia totale conservativa (pouch ileale) Proctocolectomia totale con ileostomia def.

CD: Postsurgical Recurrence 100 80 60 % Recurrence 40 Radiologic/Endoscopic recurrence Symptomatic recurrence 20 1 2 3 4 5 6 Years McLeod RS et al. Gastroenterology. 1997;113:1823. 61