NEOPLASIE DEL PANCREAS D. TARRONI AZIENDA POLICLINICO UMBERTO I DIPARTIMENTO F. DURANTE danilo.tarroni@uniroma1.it 1

Diagnostica per immagini delle neoplasie del pancreas Ecografia TCms Risonanza Magnetica (CPRM) CPRE Sospetto clinico/endoscopico/esami di laboratorio

PANCREAS : PATOLOGIA NEOPLASTICA PANCREAS ESOCRINO adenocarcinoma 85- 90% t. cistici t. mucinosi intraduttali (IPMT) PANCREAS ENDOCRINO t. insulari

PATOLOGIA NEOPLASTICA: PANCREAS ESOCRINO ADENOCARCINOMA 90 % circa dei tumori del pancreas IV causa morte in USA Sopravvivenza a 5 anni è < 5 % Diagnosi precoce = solo in 5-30% 65 % alla diagnosi diffusione locale avanzata e/o metastasi a distanza (fegato-linfonodi-peritoneo-polmone) DIAGNOSI PRECOCE !!!

Risk factors of pancreatic cancer Advanced age Low socioeconomic status Cigarette Diabetes mellitus Chronic pancreatitis High-fat and cholesterol diet Carcinogens exposure PCBs, DDT, NNK, benzidine

ADENOCARCINOMA : SINTOMATOLOGIA Fase precoce = aspecifica Fase tardiva = ittero anoressia dolore dimagrimento ESAMI DI LABORATORIO Bilirubina / amilasi / lipasi SEDE 67% testa 27% corpo-coda 6% g. in toto

ADENOCARCINOMA : Iter diagnostico -IMAGING Individuazione e localizzazione US Stadiazione Resecabilità TC / (RM)

Iter Diagnostico : ECOGRAFIA VANTAGGI LIMITI Semplicità Operatore dipendente Rapidità Ridotta panoramicità Disponibilità Meteorismo / habitus Assenza di invasività Profondità organo Basso costo - digiuno/ dieta - finestra acustica lobo sinistro epatico - inspirio profondo

ADENOCARCINOMA : SEMEIOTICA ECOGRAFICA Solido-ipoecogeno-disomogeneo rispetto al parenchima normale Aree di necrosi ipo-anecogene nel contesto (>se grandi) Tumore porzione cefalica : ECTASIA del dotto di Wirsung – coledoco - vie biliari sovradistensione della colecisti Metastasi epatiche, peritoneali e linfonodali , ascite

ADENOCARCINOMA Pancreas TC multistrato Stadiazione locale Valutazione metastasi a distanza Elevata risoluzione spaziale ( > di ecografia) Rapida acquisizione (< artefatti da respiro) Post-processing (ricostruzioni multiplanari e volumetriche) Fase arteriosa e venosa ( fase pancreatica) Voxel isotropico collimazione sottile

ADENOCARCINOMA SEMEIOTICA TC 90% = MASSA FOCALE disomogenea in condizioni di base ed ipovascolarizzata dopo mdc rispetto al parenchima sano (proliferazione fibroblasti con ridotta vascolarizzazione) 10% = COINVOLGIMENTO GHIANDOLARE DIFFUSO Dilatazione dotto di Wirsung, vie biliari, colecisti Invasione loco-regionale (obliterazione spazi adiposi peri-pancreatici) Invasione strutture vascolari (AMS VMS tronco celiaco v. splenica v.porta) Metastasi ematiche (fegato-polmone) e linfonodali Carcinosi peritoneale/ ascite

STADIAZIONE adenocarcinoma del pancreas TNM T4 possibile invasione anche di colon e stomaco

Adenocarcinoma del pancreas: resecabilità T1-T3 = potenzialmente resecabili, con esiti migliori se fase precoce N1 = non è un limite per chirurgia T4 = non resecabile STADIO III M1 = non resecabile STADIO IV

ANATOMIA DEL PANCREAS

TC = fattore “T” T. adiposo (T3) Strutture vascolari (T4) TC stabilisce - dimensioni della lesione intrapancreatica (< o >2 cm T1 e T2) - coinvolgimento extrapancreatico: T. adiposo (T3) Strutture vascolari (T4) INVASIONE STRUTTURE VASCOLARI : GRADING TC 1 Perdita piano adiposo tra lesione e vaso 2 Contatto < 180° del perimetro vasale (DUBBIO coinvolgimento) 3 Contatto > 180° del perimetro vasale (encasement) 4 Occlusione di un vaso maggiore

Immunohistochemistry Infiltrating ductal adenocarcinoma Cytokeratin(CK): 7(+), 19(+), 20(-) CEA CA19-9 Mucins

Clinical presentation Abdominal pain Jaundice, obstructive Right-side dominant Weight loss, anorexia New-onset DM Acute pancreatitis Especially no risk factors, stones or alcohols

Clinical presentation Physical signs Jaundice: skin and sclera Hepatomegaly Palpable gall bladder Lymphadenopathy Left supraclavicle: Virchow’s node Periumbilical: Sister Mary Joseph’s node Peri-rectal region: Blumer’s shelf

Treatment – surgical resection Pancreatic head and neck Pancreaticoduodenectomy +/- distal gastrectomy: Whipple’s operation Mortality: 2-3% Sepsis, hemorrhage , CV event Morbidity: 40-50% Leakage, abscess, delayed gastric emptying, hemorrhage Pancreatic tail

Treatment – surgical resection Pancreatic head and neck Pancreatic tail No obstructive jaundice in early state Tend to be larger, usually metastasis at dx Distal pancreatectomy

Right-side versus Left-side pancreatic resection: John Hopkins Experience (1984-1999) Right-side (N=564) Left-side (N=52) P value Tumor diameter 3.1cm 4.7cm <0.01 Margin(+) 30% 20% NS LN(+) 73% 59% 0.03 Post-op mortality 2.3% 1.9% Overall complication 31% 25% Post-op hospital stay 11d 7d Median survival 18m 12m

For recurrence Disease nature Neoadjuvant/adjuvant treatment Locally recurrence and distant mets Neoadjuvant/adjuvant treatment Chemoradiation 5FU, MMC, Cisplatin, Paclitaxel, Gemcitabine Relative radioresistant Mostly single arm No definite evidence of survival benefit

Palliative surgery Obstructive jaundice Duodenal obstruction Hepaticojejunostomy Choledochoduodenostomy Cholecystojejunostomy Pain relief Neurolysis

Chemotherapy – historical 5-FU is cornerstone Combination with Adramycin, mitomycin: FAM Cyc, MTX, Vincristine, Mitomycin Epirubicin, cisplatin, carboplatin, Ara-C  High response rate in phase II : 40%  Not confirmed in phase III Combination not better than 5FU alone

Unresectable disease Palliative surgery RT or CCRT Radio-resistance 5FU, Gemcitabine Really benefit? Palliative chemotherapy

Gemcitabine Well-tolerated agent Phase III study, Gemzar vs. 5-FU Response rate: 5.4% vs. 0% Survival: 5.65m vs. 4.41m (p=0.0025) Clinical benefit: 23.8% vs. 4.8 Pain, performance status, weight gain Toxicity similar with 5-FU Gemcitabine superior to 5-FU

Gemcitabine-based combination

TC = fattore “T” T1 T2 INVASIONE STOMACO

TC = fattore “N” La valutazione pre-operatoria include una descrizione delle distribuzione e delle dimensioni dei linfonodi visualizzati, guida intra-operatoria per chirurgo LINFONODI : Anteriori/ posteriori/ superiori/ posteriori La TC non consente certezza di malattia linfonodale , pertanto N1 non impedisce chirurgia come fattore isolato

TC = fattore “M” Metastasi a distanza Metastasi = controindicazione a chirurgia radicale, SI = procedure di by-pass Limite TC = millimetriche metastasi epatiche e piccoli impianti peritoneali (laparotomia) FALSI NEGATIVI IMPIANTO PERITONEALE METASTASI EPATICA

ADENOCARCINOMA PANCREAS : RM Cprm T1 fat sat T1 con contr MIP che dimostra invasione di vena mes suo

PANCREAS ESOCRINO NEOPLASIE CISTICHE CISTOADENOMA SIEROSO CISTOADENOMA MUCINOSO NEOPLASIA EPITELIALE PAPILLARE TUMORE MUCINOSO PAPILLARE INTRADUTTALE (IPMT) 10/15 % dei tumori del pancreas IV–VI decade Lieve prevalenza nel sesso F > riscontro occasionale e/o precoce con moderne tecniche di imaging < mortalità e > sopravvivenza complessiva rispetto a AdK

PANCREAS ESOCRINO NEOPLASIE CISTICHE >> ASINTOMATICHE massa palpabile dolore addominale occlusione da compress. calo ponderale SINTOMATOLOGIA CLINICA Le metodiche di imaging (ECO-TC-RM-CPRM) permettono spesso di orientare verso l’istotipo e dunque verso il corretto management—talvolta limitato al follow-up Spesso tuttavia, nei casi dubbi , per diagnosi di certezza si deve ricorrere a esame CITOLOGICO /ISTOLOGICO (ECO / TC GUIDATO)

TUMORI CISTICI = CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA CISTI UNILOCULARE > pseudocisti cistoadenomi sierosi IPMT LESIONE MICROCISTICA > cistoadenomi sierosi LESIONE MACROCISTICA > cistoadenomi mucinosi CISTI CON COMPONENTE SOLIDA

CISTI UNILOCULARE : PSEUDOCISTI US = formazione rotondeggiante , margini regolari, anecogena pareti spesse TC = formazione ipodensa, con netto potenziamento delle pareti dopo mdc, ispessite RM = formazione di tipo fluido IPOintensa T1 IPERintensa T2 Potenziamento parete dopo mdc Talvolta comunicazione con dotti

CISTI UNILOCULARE cisti di piccole dimensioni (< 3 cm) FOLLOW- UP >>>> PSEUDOCISTI anamnesi !!!!! CISTOADENOMA SIEROSO UNILOCULARE contorni lobulati / sede > cefalica IPMT Aggetti papillari / Comunicazione con dotti pancreatici cisti di piccole dimensioni (< 3 cm) FOLLOW- UP asintomatiche SOSPETTE cisti di grandi dimensioni (> 3 cm) ANALISI CITOLOGICA O EXERESI

LESIONE MICROCISTICA CISTOADENOMA SIEROSO (> BENIGNI) Voluminosi / Multiloculari No sede preferenziale Aspetto lobulato, ben definito Multiple formazioni cistiche > 6 cisti // < 2 cm pareti sottili Aspetto “honey-comb” Possibile nucleo fibroso centrale con calcificazioni (30%), segno patognomonico se presente Aspetto macrocistico solo in 10 % dei casi (DD Kmucinoso) CASI TIPICI / ASINTOMATICI possibile FOLLOW-UP CISTOADENOMA SIEROSO (> BENIGNI)

US = - struttura fluido-anecogena pluri-concamerata LESIONE MICROCISTICA US = - struttura fluido-anecogena pluri-concamerata - aspetto solido ipoecogeno

LESIONE MICROCISTICA: CISTOADENOMA SIEROSO TC RM SCAR CENTRALE FIBRO- CALCIFICA

LESIONE MACROCISTICA CISTOADENOMA MUCINOSO (POTENZIALMENTE MALIGNI) >> Corpo - Coda Voluminosi / Uni- o multiloculari (DD pseudocisti) Multiple formazioni cistiche > 2 cm Pareti e setti di spessore variabile Possibili - vegetazioni endocistiche (indice di malignità) - calcificazioni periferiche - contenuto corpuscolato o emorragico EXERESI CHIRURGICA!!! Discreta sopravvivenza anche per casi maligni

LESIONE MACROCISTICA US = struttura mista con aree anecogene

LESIONE MACROCISTICA: CISTOADENOMA MUCINOSO Cisti pluri-settate con calcificazioni periferiche

CISTI CON COMPONENTE SOLIDA UNI- MULTILOCULARI Tumori cistici con gettoni solidi Tumori solidi con vasta componente fluido SPEN Tumore epiteliale papillare Islet cell tumor Metastasi TUTTI maligni con elevata probabilità!! EXERESI CHIRURGICA

LESIONI CISTICHE DEL PANCREAS Management Follow-UP indicato in cisti semplici < 3 cm pseudocisti < 6 cm cistoadenoK sieroso Exeresi è indicata in tutti i casi sintomatici potenziali cisto-adK mucinosi lesioni cistiche con aggetti solidi Atto chirurgico deve tuttavia anche valutare sede di lesione (diverso tipo di intervento), età pz ed il rischio chirurgico globale al fine di optare per follow-up in lesioni a basso rischio, di piccole dimensioni e asintomatiche

TUMORI MUCINOSI INTRADUTTALI PAPILLARI (IPMT) Da epitelio duttale secernente del dotto principale o dei dotti secondari Pattern di crescita papillare caratterizzato da iper-produzione di mucina Progressiva dilatazione duttale con formazione di cisti No predilezione sesso / Picco incidenza = VI decade Benigni / borderline / maligni SINTOMATOLOGIA = Crisi dolorose subentranti (tipo PA/PC) (Ostacolo deflusso succo pancreatico )

IPMT = 4 PATTERNS Dotto principale D. DIFF Dotti D. DIFF secondari Forma segmentaria Dotto principale D. DIFF P. cronica Forma diffusa Forma macrocistica Dotti secondari D. DIFF Lesioni cistiche Forma microcistica

IMAGING US = spesso reperto occasionale, quadro di solito necessita di Identifica il tumore e suggerisce la migliore strategia terapeutica in relazione a SEDE e DIMENSIONI US = spesso reperto occasionale, quadro di solito necessita di approfondimento diagnostico per morfologia e caratterizzazione TC e CPRM = metodiche non invasive, possono dimostrare sede, caratteristiche di lesione e comunicazione con sistema escretore (specie con impiego di SECRETINA in RM) CPRE GOLD STANDARD !!!! - dilatazione del dotto pancreatico principale - formazioni espansive costituite da piccole “cisti” adiacenti - entrambe D. DIFFERENZIALE Comunicazione tra lesione e sistema escretore Difetti di riempimento = tumori polipoidi o depositi di mucina

>> CPRE Dotto principale = Forma segmentaria Distrettuale dilatazione del d. p. princ. DD = pancreatite cronica focale DD = Difetti di riempimento : tumori polipoidi o depositi di mucina >> CPRE

Dotto principale = Forma diffusa Spesso determina atrofia pancreas Si associano dilatazioni cistiche di dotti secondari di coda e processo uncinato PATOGNOMONICO dilatazione di papilla con bulging in lume duodenale

IPMT DOTTI SECONDARI DD Cistoadenok mucinoso Visualizzazione più semplice poiché si presentano come processi espansivi > processo uncinato e coda Fase tardiva = aspetto simil p. cronica con atrofia pancreas Lenta crescita COMUNICAZIONE CON DOTTO PRINCIPALE FORMA MACROCISTICA Maggiore frequenza Uni o multiloculare DD Cistoadenok mucinoso FORMA MICROCISTICA DD. CistoadenoK sieroso

IPMT = Dotti secondari Forma macrocistica Forma microcistica

PANCREAS: IPMT Management Lesioni con origine da dotto principale sono potenzialmente maligne e richiedono escissione chirurgica Lesioni con origine da dotti secondari necessitano di resezione quando si associa dilatazione di dotto principale Lesioni con origine da dotti secondari isolate, di dimensioni < 2,5 cm e con pareti sottili necessitano di follow-up; si tratta di lesioni per lo più benigne (iperplasia) con crescita molto lenta Lesioni isolate con origine da dotti secondari di dimensioni maggiori richiedono comunque attenta valutazione del rischio operatorio, anche in rapporto alla sede e alla tipologia del relativo intervento

PATOLOGIA NEOPLASTICA: PANCREAS ENDOCRINO TUMORI INSULARI Neoplasie endocrine / rare Sporadiche / associate a malattie genetiche - endocrine multiple ( MEN1) - von Hippel-Lindau - neurofibromatosi tipo 1 Intraghiandolari / esofitiche Variabile produzione ormonale SINDROMICI 85% / NON SINDROMICI 15%

TUMORI INSULARI : CLINICA SINDROMICI SDR DA IPERINCREZIONE (endocrinopatia) ormone predominante determina il tipo di endocrinopatia Insulinomi-gastrinomi-glucagonomi-VIPoma-somatostatinoma diagnosi precoce // piccole dimensioni (<3 cm) variabile malignità (>> glucagonoma e vipoma) singoli o multipli (fino al 50 % dei gastrinomi) NON SINDROMICI DOLORE MASSA PALPABILE effetto massa/ invasione locale/dolore addom/ metastasi diagnosi tardiva // grandi dimensioni (> 5 cm) > maligni (80-90% ) > corpo – coda

TUMORI INSULARI: ECOGRAFIA SINDROMICI = FORMAZIONI SOLIDE IPOECOGENE MARGINI NETTI DI SOLITO PICCOLI = MISCONOSCIUTI NON SINDROMICI = GRANDI DIMENSIONI = POSSIBILI AREE ANECOGENE CISTICHE O NECROTICHE

TUMORI INSULARI : TC LOCALIZZAZIONE e CARATTERIZZAZIONE STAGING PIANIFICAZIONE CHIRURGICA FOLLOW-UP !!!! La TC rispetto a US - individua tumori endocrini funzionanti di piccole dimensioni in fase precoce - fornisce informazioni utili alla caratterizzazione Tessuto neoformato isodenso al parenchima in condizioni di base ricca vascolarizzazione in fase arteriosa iper-isodensi al parenchima in fase venoso-tardiva NON SINDROMICI degenerazione cistica/ calcificazioni / necrosi

TUMORI INSULARI SINDROMICI TC

TUMORI INSULARI NON SINDROMICI TC METASTASI EPATICHE IPERVASCOLARI

TUMORI INSULARI : trattamento Senza metastasi exeresi chirurgica Pancreasectomia distale Chirurgia Whipple Enucleazione laparoscopica Con metastasi in casi operabili localmente l’ exeresi chirurgica comunque migliora l’ endocrinopatia e prolunga la sopravvivenza

Pathology Exocrine Endocrine Solid Cystic Infiltrating ductal adenocarcioma: most Variant of ductal adenocarcinoma Signet-ring cell, medullary, adenosquamous, anaplastic Acinar cell carcinoma Pancreatoblastoma Cystic Endocrine

CISTI UNILOCULARE : PSEUDOCISTI Raccolta fluida ricca di amilasi, localizzata nel pancreas o adiacente al pancreas, circondata da tessuto fibroso, senza pareti proprie, talvolta in comunicazione con dotti pancreatici ANAMNESI!!! sviluppo dopo almeno 4-6 settimane da: Pancreatite acuta Trauma maggiore Chirurgia del pancreas P. Cronica TRATTAMENTO CONSERVATIVO DIMENSIONI < 6 cm NON COMPLICATE E FOLLOW UP

PANCREAS : PATOLOGIA NEOPLASTICA PANCREAS ESOCRINO adenocarcinoma 85- 90% t. cistici t. mucinosi intraduttali (IPMT) PANCREAS ENDOCRINO t. insulari

Pathology Exocrine Endocrine Solid Cystic Mucinous cystic neoplasm Intraductal papillary mucinous neoplasm Serous cystic neoplasm Solid pseudopapillary neoplasm Endocrine