INFEZIONI DELLE VIE URINARIE (IVU) Frequente problema infettivologico in età pediatrica Possibile associazione con malformazioni delle vie urinarie Rischio di comparsa di complicanze permanenti (ipertensione, IRC)

Saper Distinguere  IVU acuta non complicata  Pielonefrite acuta  Batteriuria asintomatica  IVU complicata  IVU ricorrente

When to suspect a UTI ? SINP

IVU non complicata Sindrome clinica caratterizzata da: Disuria, pollachiuria e urgenza alla minzione in combinazione con piuria e batteriuria significativa Assenza di evidenze di sottostanti disfunzioni delle vie urinarie o patologie ostruttive Altri termini utilizzati per indicare la IVU non complicata sono : cistite, cistite acuta, sindrome disuria-pollachiuria

IVU Epidemiologia Nel 50% dei casi la prima IVU si presenta entro il primo anno di vita Prevalenza in bambini con febbre da tre giorni senza apparente giustificazione all’esame obiettivo : 5% Rischio maggiore (x 2) in femmine 2 mesi - 2 anni 0-1 anno femmine 6.5 % maschi 3.3 % maschi 3.3 % 1-2 anni femmine 8.1 % maschi 1.9 % maschi 1.9 %

Eziopatogenesi   L’ IVU è sempre la conseguenza di una complessa interazione tra di una complessa interazione tra fattori relativi all’ospite e fattori fattori relativi all’ospite e fattori relativi al microorganismo relativi al microorganismo aggressore aggressore Nella maggior parte dei casi è di natura ascendente, vale a dire conseguenza della infezione di siti normalmente sterili da parte di microorganismi residenti nella flora batterica urtetrale e periuretrale. La contaminazione per via ematogena è rara e generalmente associata a batteriemia da agenti particolarmente virulenti quali Salmonellao S. aureus

Current Understanding of Febrile Urinary Tract Infections and Renal Scarring. Montini G et al. N Engl J Med 2011

Fattori associati alle IVU Predisposizione genetica dell’individuo, polimorfismi che condizionano la adesione batterica Capacità individuale della risposta immune sulle mucose di accesso alle vie urinarie Presenza di malformazioni ectopie e dismorfismi delle vie urinarie Chirurgia ed uso di cateteri

IVU Principali agenti eziologici Gram negativi E.coli (il germe più frequentemente isolato) Klebsiella Klebsiella Proteus Proteus Citrobacter Citrobacter Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Enterobacter Enterobacter Serratia Serratia Neisseria gonorrheae Neisseria gonorrheae Gram positivi Staphilococcus aureus, epidermidis Streptococcus faecalis, bovis, gruppo B Streptococcus faecalis, bovis, gruppo B Altri Chlamydia Mycoplasma (ureaplasma urealyticum) Mycoplasma (ureaplasma urealyticum)

 In epoca neonatale non è di raro riscontro una IVU causata contemporaneamente da due microorganismi  L’isolamento di due germi all’urinocoltura non è necessariamente segno di contaminazione del campione  Le combinazioni più frequenti sono: E. coli + Proteus, E.coli + Klebsiella, E.coli + Enterococco E. coli + Proteus, E.coli + Klebsiella, E.coli + Enterococco

UTIs: Pathophysiology Kidneys and urinary tract are germ free When bacteria enter a number of conditions may develop: –Bacteriuria –Cystitis –Febrile UTIs with activation of the inflammatory process Adequate urine flow and intact epithelium are key in the prevention of UTI. E. coli have P fimbriae that facilitate uroepithelial attachment

IVU Fattori di virulenza

Adesione all’epitelio delle vie urinarie (pili, fimbrie) e conseguente neutralizzazione del flusso di urina quale meccanismo di difesa Adesione all’epitelio delle vie urinarie (pili, fimbrie) e conseguente neutralizzazione del flusso di urina quale meccanismo di difesa Emolisina, proteina acida responsabile della lisi delle cellule epiteliali e dei fagociti Emolisina, proteina acida responsabile della lisi delle cellule epiteliali e dei fagociti Endotossine, inducendo infiammazione rendono più vulnerabile l’epitelio all’aggressione batterica Endotossine, inducendo infiammazione rendono più vulnerabile l’epitelio all’aggressione batterica Resistenza dei batteri Resistenza dei batteri

Montini G et al. N Engl J Med 2011 Acute pyelonephritis occurs when bacteria ascend to the kidneys, causing intrarenal infection. Escherichia coli bacteria with P fimbriae attach to uroepithelial cells and cannot be flushed out. The endotoxin (lipopolysaccharide) of the bacteria binds to CD14 on the cell surface, activating toll-like receptor (TLR) 4. this activates transcription factor nuclear factor κB (NF-κB), which migrates into the cell nucleus, stimulating production of inflammatory factors, including cytokines, chemokines, nitric oxide, and transforming growth factor β. increases vascular permeability and recruitment of neutrophils to resolve the infection, but the mediators are also responsible in part for the ensuing kidney scarring. COX-2 denotes cyclooxygenase-2, I-κB inhibitory protein κB, TGF-β transforming growth factor β, TNF-α tumor necrosis factor α.

IVU Fattori relativi all’ospite Età Età Sesso (brevità dell’uretra in femmine, fimosi in maschi) Sesso (brevità dell’uretra in femmine, fimosi in maschi) Mancata alimentazione al seno ( azione protettiva del latte materno nei primi sei mesi di vita) Mancata alimentazione al seno ( azione protettiva del latte materno nei primi sei mesi di vita) Igiene Igiene Colonizzazione fecale, periuretrale, prepuziale Colonizzazione fecale, periuretrale, prepuziale Fattori genetici (recettori uroteliali) Fattori genetici (recettori uroteliali) Svuotamento incompleto della vescica Svuotamento incompleto della vescica Anomalie genito-urinarie (vescica neurogena, RVU) Anomalie genito-urinarie (vescica neurogena, RVU) Fattori iatrogeni (antibiotici, cateterizzazione) Fattori iatrogeni (antibiotici, cateterizzazione) Immunità Immunità

Ruolo dei fattori genetici Dal gruppo sanguigno dipende la presenza del fenotipo secretore I soggetti con fenotipo secretore producono una maggiore quantità della proteina di Tamm-Horsfall a livello dei tubuli distali. La proteina contiene recettori per le fimbrie. In tali soggetti è stato dimostrato anche un maggior numero di glicosaminoglicani sulla superficie dell’urotelio con maggiore capacità di legame alle adesine batteriche e agglutinazione dei germi poi rimossi col flusso urinario

Stato secretorio dell’ospite  E’ il fattore che maggiormente influenza l’aderenza batterica all’uroepitelio  Il fenotipo secretore presenta nel plasma e nei secreti mucosi e ghiandolari sostanze con componente oligosaccaridica simili a quelle presenti negli antigeni eritrocitari e cellulari  La presenza o l’assenza di queste sostanze dipende dall’espressione di geni secretori strettamente affini ai geni che codificano i gruppi sanguigni  Esiste una significativa correlazione tra IVU ricorrenti e gruppi sanguigni B e AB

IVU Segni clinici Età neonatale Età neonatale il quadro è aspecifico con segni e sintomi urinari scarsi o assenti Febbre-ipotermia convulsioni Difficoltà dell’alimentazione irritabilità Ittero arresto di crescita Vomito perdita di urina a gocce Diarrea può mancare piuria

IVU Segni clinici Infanzia: comparsa di segni più specifici Irritabilità Ematuria Vomito Perdita urine a gocce Diarrea Urine torbide Convulsioni Arresto di crescita Difficoltà dell’alimentazione Ittero

IVU Segni clinici Età scolare Febbre Febbre Dolore addominale o sovrapubico Dolore addominale o sovrapubico Pollachiuria Pollachiuria Disuria Disuria Enuresi o urgenza Enuresi o urgenza

IVU Segni clinici Neonato Lattante-età prescolare Età scolare Ittero Sepsi Crescita stentata Diarrea Vomito Febbre Urine maleodoranti Dolore addominale Incontinenza acquisita Pollachiuria, disuria

Approccio al paziente con sospetta IVU  Sospettare sempre una IVU in caso di febbre non spiegabile (in questi casi la frequenza è del 5%)  Nel sospetto di IVU in un paziente con stato settico, vomito e/o diarrea, effettuare un prelievo di urina e iniziare subito una terapia antibiotica  Nel sospetto di IVU in un pz con sintomi, ma non disidratato e senza segni di sepsi, praticare esame urine: se positiva praticare urinocultura e poi iniziare terapia  Se negativa osservare il decorso clinico senza antibiotico

Pazienti ad alto rischio che necessitano di ricovero:  Età inferiore a tre mesi  Sospetto di importante anomalia delle vie urinarie  Aspetto settico  Condizioni che impediscono un trattamento orale  Scarsa compliance familiare

Bambino 2-24 mesi con febbre non spiegata Sospettare IVU Bambino settico? Analisi urine (bustina o mitto) Analisi urine positiva (nitriti, LE, GB) Ospedalizzazione Urinocultura (puntura sovrapubica o catetere) Urinocultura positiva NO IVU Antibiotico terapia IVU improbabile Follow-up Riconsiderare IVU Se persiste febbre Antibioticoterapia 7-10 gg Scondo antibiogramma NO risposta in 48 ore Urinocultura e eco subito SI NO

IVU Diagnosi Es. Urine: nitriti esterasi leucocitaria esterasi leucocitaria sedimento sedimento Urinocultura: mitto intermedio, presa a volo bustina bustina puntura sovrapubica cateterizzazione puntura sovrapubica cateterizzazione Indagini strumentali: ecografia cistografia cistografia scintigrafia statica e dinamica scintigrafia statica e dinamica

Criteri per la diagnosi di IVU Esame urine  Nitriti: prodotto dei batteri urinari, di solito limitato ai gram negativi solito limitato ai gram negativi  Esterasi leucocitaria: legata alla degradazione dei leucociti, misura indiretta dei leucociti presenti presenti  Sedimento: più di 5 emazie per campo, più di 5 cellule (globuli bianchi) per campo cellule (globuli bianchi) per campo  Gram su preparato fresco

Criteri per la diagnosi di IVU Urinocultura Puntura sovrapubica Poche migliaia Probabilità>99% Cateterismo> Inf. probabile Inf. improbabile Bustina- mitto intermedio Maschi> Femmine> prelievi 2 prelievi 1 prelievo (sint.) (asint.) < Inf. probabile Inf sospetta Inf improbabile Neg.

SINP

Risultato considerato positivo se:  CFU/ml da puntura sovrapubica  CFU/ml da catetere vescicale  CFU/ml da mitto intermedio Attenzione alle contaminazioni Non usare antisettici per disinfettare i genitali Criteri per la diagnosi di IVU Urinocultura

UTI Diagnosis

Quando praticare un urinocoltura nel bambino?  Prima di intraprendere la terapia  In corso di terapia (facoltativo) dopo 3-5 giorni  Al termine del trattamento : 5-9 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose di antibiotico 5-9 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose di antibiotico 4-6 settimane dopo 4-6 settimane dopo

Indagini radiologiche: ecografia renale e vescicale  Permette di identificare condizioni di Idronefrosi, dilatazione pielica, ispessimento delle pareti vescicali, ureterocele  NON Va sempre eseguita in corso di primo episodio di infezione delle vie urinarie  Bisogna selezionare un indicazione appropriata : IVU nel maschietto, 2 o più episodi ricorrenti, funzione renale alterata  Può essere evitata in caso di secondo episodio di cistite in bambine di età superiore ai due anni se la risposta al trattamento è immediata

Cistogramma minzionale  EX Indagine di scelta per la diagnosi di Reflusso vescico-ureterale (RVU) Reflusso vescico-ureterale (RVU) La Classificazione in 5 gradi: è importante per la La Classificazione in 5 gradi: è importante per la storia naturale della malattia (danno renale più storia naturale della malattia (danno renale più frequentemente associato a RVU grave) frequentemente associato a RVU grave)  EX Può essere eseguita dopo il primo episodio di IVU anche con ecografia normale per confermare l’assenza di RVU  Va sempre eseguita in caso di pielonefrite acuta se non si dispone di un precedente studio di imaging vescicale

Classificazione del RVU  I: esclusivo dell’uretere  II: uretere + pelvi e calici, assenza di dilatazione  III: dilatazione moderata e/o tortuosità dell’uretere e della pelvi renale  IV: dilatazione moderata e tortuosità dell’uretere, pelvi e calici  V: dilatazione e tortuosità ureteri, impronte papillari non più visibili

International Classification of Vesicoureteral Reflux. Montini G et al. N Engl J Med 2011

Cistografia con radionuclidi Utilizzata solitamente per il follow-up o come indagine complementare a un cistogramma minzionale negativo se i fenomeni infettivi si ripetono Presenta il vantaggio di garantire una ridotta esposizione alle radiazioni rispetto alle altre indagini radiografiche

 I pazienti con IVU senza risposta clinica dopo 7 gg di terapia devono praticare una ecografia  I pazienti con buona risposta clinica NON devono praticare ecografia e cistografia  Lo studio dell’apparato urinario va praticato solo In pazienti con IVU recidivante o complessa

Terapia dell’ IVU  nei pazienti con IVU con febbre sepsi e disidratazione e nei neonati va considerata l’ospedalizzazione + terapia antibiotica e.v.(cefalosporina+aminoglicoside) per 7-14 gg  Dopo 2gg di antibiotico terapia i pazienti con IVU accertata senza risposta clinica vanno rivalutati  La terapia, anche quella iniziata per via parenterale, va prolungata per via orale fino al 14° giorno

Pielonefrite acuta : terapia Ospedalizzazione Reidratazione orale o parenterale Terapia antibiotica con cefalosporine di terza generazione (ceftriaxone o cefotaxime) Aggiungere ampicillina in presenza di cocchi gram positivi all’urinocoltura Il trattamento parenterale va continuato fino a quando il paziente è afebbrile per un periodo superiore alle ore. Quindi continuare con antibioticoterapia per via orale per almeno dieci giorni.

IVU complicanze e associazioni con anomalie delle vie urinarie  Possibile associazione con anomalie ostruttive  delle vie urinarie o reflusso vescico ureterale (RVU) grave  Aumentato rischio di danno renale?  Possibilità di sviluppo di pielonefrite trascurando  una diagnosi di IVU  Rischio di danno renale anche grave con l’aumento di  recidive di IVU

BATTERIURIA ASINTOMATICA Presenza significativa di batteri nelle urine ( cfu) in assenza di sintomi di infezione urinaria. Caveat bacteriuria: casi in cui sono presenti sintomi minori come minzione frequente o “urgente”, disuria, enuresi. Buona risposta alla terapia antibiotica, ma reinfezione frequenti, particolarmente nelle femmine e durante la pubertà.