Discutiamo l’algoritmo terapeutico attraverso i casi clinici ® Discutiamo l’algoritmo terapeutico attraverso i casi clinici Carlotta Deferrari Antonella Vigani 1 1 1 1 1

1 Caso Clinico Paziente donna di anni 46 A. fisiologica: non fumatrice A. patologica remota: nessuna A. patologica prossima: maggio 2013 Dispnea ingravescente TC T/A mdc : addensamento lobo sup sx e lingula con aspetto consolidativo, estensione al lobo inf sx e lobo inf dx con aspetti a vetro smerigliato; linfonodi mediastinici in sede prevascolare. STADIO IV maggio 2013: broncoscopia diagnosi di adenocarcinoma tipo BAC, analisi EGFR: mutato esone 18 , ALK non traslocato PS 1 2 2 2

1 Caso Clinico Gefitinib da Maggio 2013 a Dicembre 2014 (19 mesi di terapia ) con RP e ottima tolleranza. Rivalutazione TAC ogni 2 mesi 3 3 3

Dicembre 2014 : PD Polmonare Discusso il programma con la paziente... 1 Caso Clinico Dicembre 2014 : PD Polmonare Discusso il programma con la paziente... → 2° linea con Carboplatino+taxolo+bevacizumab 6 cicli (2-20156-2015) SD e buona tolleranza A Luglio 2015 (dopo VI ciclo) : PD polmonare 4 4 4

1 Caso Clinico T790M negativa Dopo discussione con la paziente si richiede Afatinib Off Label. La paziente inizia terapia a fine giugno 2015 e tuttora in corso. (10 mesi di terapia). Quasi 3 anni dalla diagnosi Buona tolleranza, solo lieve acne sul viso

Adapted from Gandara DR, Clin Lung Cancer 2009

NON Squamous NSCLC ONCOGENIC DRIVER

LG AIOM NSCLC EGFR M+ I tre TKI ad oggi sono equivalenti e diversificano solo per tossicità diverse

Algoritmo Terapeutico EGFRM+ Quale terapia di 1° Linea nel EGFR M+ ? 1 TKI reversibili Gefinitib, Erlotinib TKI Irreversibili Afatinib 2 Chemioterapia

Algoritmo Terapeutico EGFR M+ Cosa fare dopo PD al 1°TKI? Biologia tumorale T 790 su siero, amplificazione MET ReBiopsiare per valutare se SCLC Clinica del PTS Malattia in netta PD? Oppure Oligometastatica ? PS Prima di tutto ci sono delle valutazioni da fare sosprattutto di ordine clinico la PD Recist corrisponde ad una chiara progressione clinica ? , oppure il paz è asintomatico e la PD Recist è solo Oligometastatica e possiamo proseguire il trattamento e aggredire con trattamenti locoregionali le sedi di PD :RT, Chirurgia, Stereotassi ecc , tanto da riuscire a controllare per più tempo una vera progressione clinica e quindi il passaggio ad una strategia di 2° linea diversa TKI BEYOND Progression , Oligometastatic desease …….

Algoritmo terapeutico II Linea EGFR M+ Proseguire Beyond Progression se la malattia in PD è oligometastatica , +- trattamenti locali rt, ,chirurgia, SBRT Tale strategia non è supportata da studi randomizzati ma consente in alcuni casi di determinare Progressioni lente che si manifestano clinicamente dopo un tempo non trascurabile la pregressa PD Recist.

Algoritmo terapeutico II Linea EGFR M+ TKI se non somministrato in 1° linea CT CDDP/CBDCA Doublet TKI+ CT risultati neg per ora TKI Beyond Progression in Malattia oligometastatica +/- Rt, CH ecc T 790 su Biopsia e/o Biopsia liquida Biopsia per Trasformazione in SCLC

Algoritmo Terapeutico EGFRM+ La scelta terapeutica condividendo le linee le LG , non avendo a disposizione TKI di nuova generazione, ed essendo la T 790 negativa , è stata una Chemioterapia di 1° Linea

CT I° Linea N SQ NSCLC

CT 1 Linea

3° Linea EGFR M+ Cosa fare ad ulteriore PD? Le LG AIOM non ci possono aiutare al di là di Erlotinib in 3° Linea……. NCCN prevedono AFATINIB in 3° linea nei Mutati Ma possiamo fare alcune considerazioni con gli studi clinici che abbiamo a disposizione LUX LUNG 1 Lancet Oncol 2011 , Miller Studio Compassionevole con Afatinib in pts respondenti a Gefinitib e/o Erlotinib The Oncologist 2014 , Shuler In 3° linea è approvato solo Erlotinib e questa poteva essere una proposta terapeutica visto che comunque stiamo parlando di EGFR M + , che dopo Ct può risensibilizzarsi ad un ritrattamento con TKI sia con lo stesso , che con un altro reversibile , ma anche con un Irreversibile come Afatinib che benchè lo studio registrativo lo abbia posto in 1° linea nei mutati, i dati del LUX Lung 1 nonostante Non sia riuscito a dimostrare statisticamente significativamente OS ma solo la PFS , dallo studio si evince che è attivo nei pts mutati e pretrattati anche con altri TKI reversibili. Ad avvalorare questi dati poi lo studio compassionevole con Afatinib in pts respondenti a pregressi trattamenti con gefinitib ed erlotinib

Le linee guida NCCN prevedono in 3° linea afatinib e cetuximab in EGFR M in PD se non possono fare OSIMERTINIB

LUX-Lung 1: Median OS and PFS in Overall Patient Population Afatinib vs placebo for patients with advanced, metastatic NSCLC after failure of reversible TKI and 1 or 2 lines of chemotherapy PFS OS No. at risk: Afatinib 390 344 283 217 122 69 32 12 0 Placebo 195 169 142 112 65 33 18 5 0 Afatinib 390 152 65 16 9 3 0 0 Placebo 195 15 4 2 0 0 0 0 Afatinib Placebo Months since randomisation Estimated OS (%) 3 6 9 12 15 18 21 24 20 40 60 80 100 Estimated PFS (%) Afatinib (n=390) Placebo (n=195) Median, mo 10.8 12.0 HR (95% CI) P-value 1.08 (0.86-1.35) P=0.74 PFS in overall population PFS in overall population Afatinib (n=390) Placebo (n=195) Median, mo 3.3 1.1 HR (95% CI) P-value 0.38 (0.31-048) P<0.0001 Afatinib Placebo Miller et al. Lancet Oncol. 2012;13:528.

TheOncologist 2014;19:1100–1109

Afatinib in nsclc in PD after Clinical Benefit from Gefitinib and Erlotinib Studio compassionevole con Afatinib in pazienti pesantemente pretrattati ,che ha reclutato dal Maggio 2010 ad Ottobre 2013 573 pts Stato di EGFR in 391 pts e di questi 83% era M+ TTF era l’obiettivo 541 TTF 3.7 MTTF 4 mesi ADK MTTF 2.7 mesi SQ cc MTTF 4.6 mesi EGFR M+ Afatinib è attivo in pts EGFR M pesantemente pretrattati The Oncologist 2014

Afatinib in nsclc in PD after Clinical Benefit from Gefitinib and Erlotinib Pts in PD dopo 1 /+ linee di CT e/o TKI . EGFR M+ EGFR WT L’attività di Afatinib TKI Irreversibile della famiglia di Erb B si conferma in tuti i tipi di pts ma soprattutto nei EGFR M + In alcuni pts EGFR M+ ritrattati con diversi TKI reversibili in 2° e 3° Linea si è osservato un controllo di malattia prolungato Il mantenimento del blocco di Erb B da parte di Afatinib è una attraente strategia per superare la resistenza da TKI reversibili The Oncologist, 2014

Afatinib in NSCLC in PD after Clinical Benefit from Gefitinib and Erlotinib La risposta ai TKI reversibile è variabile e la malattia rimane comunque controllata transitoriamente. In particolare la comparsa di resistenza acquisita è stata ampiamente studiata e ad ora non c’è ancora un consenso sul tipo di trattamento dopo PD a gefinitib ed erlotinib : CT, CT+/-TKI, Switching pts a EGFR-TKI NCCN include Afatinib come un’altra opzione di trattamento Afatinib è stato approvato in 1° linea nei EGFR M+, ma l’intento di questo studio compassionevole è di rendere disponibile questa opzione terapeutica anche nei pts che non hanno altre possibilità terapeutiche

Caratteristiche dei pazienti

Time To Treatment Failure L’obiettivo primari era il TTF e il vantaggio celo abbiamo se il passaggio ad afatinib avviene subito dopo tki reversibile rispetto a dopo chemioterapia

Efficacy of Sequential EGFR-Targeting Therapies

Afatinib in NSCLC in PD after Clinical Benefit from Gefitinib and Erlotinib Questi risultati supportano ,trasferiti nella pratica clinica reale , i risultati del Lux Lung 1 che ha dimostrato con Afatinib vs placebo aumento significativo della PFS ma non della OS . Inaspettato il dato che i pts Mutati andavano meglio se trattati subito con Afatinib dopo PD a Gefitinib o Erlotinib 41% dei pts swicciavano da Gefitinib ad Erlotinib e viceversa La durata del tempo di trattamento del 2°TKI era uguale o più lungo rispetto al primo 67% pts trattati con Afatinib come terzo TKI, hanno avuto una risposta uguale o più lunga rispetto ai due precedenti trattamenti

TAKE HOME MESSAGE Questo studio osservazionale riflette le diverse tipologie di pts che noi troviamo nella nostra pratica clinica e ci suggerisce ulteriori esplorazioni sulla attività e la safety del trattamento con Afatinib nei pts mutati in progressione dopo trattamento con TKI reversibili, in assenza di T790M ,amplificazione di MET, o trasformazione in SCLC

Discutiamo l’algoritmo terapeutico attraverso i casi clinici ® Discutiamo l’algoritmo terapeutico attraverso i casi clinici Carlotta Deferrari Antonella Vigani 28 28 28 28 28

2 Caso Clinico A. fisiologica: non fumatrice Paziente donna di anni 71 A P R trombocitemia essenziale da 10 anni A. P P da marzo 2014 comparsa di tosse e disfonia Alla TC Torace mdc di giugno 2014 lesioni polmonari sx (noduli su 2 lobi) e linfonodi N 3 Esegue broncoscopia e biopsia Adenocarcinoma polmonare, EGFR mutato con delezione Esone 19, ALK non traslocato

2 Caso Clinico Inizia Iressa e prosegue fino a giugno 2015 (12 mesi) quando viene riscontrata PD Polmonare e lesione a livello surrenalico sx Inizia chemioterapia con Cisplatino e Alimta per 6 cicli dal 26.6.15 al 18.11.15 con discreta tolleranza, anemia g1 e neutropenia g2 al V ciclo. Alla TC dopo 3 cicli: risposta parziale Alla TC+PET di novembre 2015 (dopo VI ciclo) nuova evoluzione delle lesioni polmonari e mediastiniche

2 Caso Clinico Viene valutata la T790M che risulta positiva (su re- biopsia con broncoscopia) la paziente inizia AZ9291 in protocollo clinico IST-San Martino (Astris) In corso di stadiazione per protocollo esegue TC encefalo (12-2015) con riscontro di plurime lesione encefaliche per cui esegue RT encefalo panencefalica prima di iniziare il nuovo farmaco. Ha iniziato AZ9291 a febbraio 2016

Mechanism of Acquired Resistence to EGFR-TKI Materiale ad esclusivo utilizzo della Direzione Medica di AstraZeneca. Non distribuire a Terzi. AstraZeneca raccomanda l'uso dei propri prodotti secondo il Riassunto delle Caratteristiche di prodotto Mechanism of Acquired Resistence to EGFR-TKI Range 55%-70% Yu et al Clin Cancer Res 2013 A uso esclusivo Medical Affairs – riservato – non promozionale

Resistance TKI The main mechanisms of acquired resistance to EGFR-TKIs that have been identified can be classified as follows1: 1. T790M mutation (most common) 2. Alternative pathway activation 3. Phenotypic transformation

Alternative pathway activation ResistanceTKI The most studied example is c-MET amplification1 c-MET amplification was detected in 5–22% of tumour samples from patients with progressive disease following EGFR-TKI1 HER2 amplification may also play a key role in EGFRm cells A HER2 amplification frequency of 12–13% has been observed in patients with progressive disease following EGFR-TKI treatment1

Phenotypic transformation ResistanceTKI Phenotypic transformation includes two mechanisms of resistance to EGFR-TKI: Transformation to SCLC Epithelial to mesenchymal transition (EMT) Transformation of EGFRm NSCLC to SCLC has been reported in 2–14% of patients following acquired resistance to EGFR-TKI1 During EMT, cells switch from an epithelial phenotype to a mesenchymal phenotype1 The mechanisms leading to EMT in patients progressing on EGFR-TKI are not fully understood1

EGFR T790M

Algoritmo Caso Clinico EGFR M+ paziente inizia a febbraio 2016 AZ9291 in protocollo clinico Ed è tutt’ora in trattamento TAKE HOME MESSAGE ……Necessità di nuovo materiale Istologico e / o Biologico che consenta l’ adeguato percorso terapeutico disponibile nei pts con Mutazioni Quindi alla luce delle nuove risorse terapeutiche mirate e disponibili nell’armamentario terapeutico è giustificato ottenere più tessuto tumorale possibile, quando la biopsia liquida non basti a dimostrare la presenza di un driver che possa favorire un trattamento mirato

® Grazie Per L’Attenzione 41 41 41 41 41

Discutiamo l’algoritmo terapeutico attraverso i casi clinici ® Discutiamo l’algoritmo terapeutico attraverso i casi clinici 42 42 42 42 42

Caso Clinico Donna 57 aa Fumatrice 25 pack year Ipertesa BPCO, Asma bronchiale Pregresso k collo utero 1999 operato Colecistectomia e riscontro occasionale all’ RX Torace di noduli polmonari e pleurici sx con versamento pl sx Tac T/A MDC Lesioni polmonari, noduli pleuricisx e Vers Pl sx Broncoscopia 22/06/2014 neg Toracoscopia medica e biopsia pl sx 23/06/2014

Caso Clinico EI 23/06/2015 Adenocarcinoma scarsamente differenziato TTF 1 Pos NSCLC Stadio IV PS 1, Tosse insistente perdita di peso Versamento pl sx recidivante Inizio CT perché sintomatica in attesa di Mutazione EGFR e riarrangiamento ALK

Caso Clinico CDDP-Pem x 4 cicli SD fine Agosto ’15 Luglio ‘15 le indagini biomolecolari sono Positive per EGFR M e ALK Traslocato Settembre ‘15 Switch Maintenance Erlotinib 150 mg Molecular and clinical Oncology ‘ ADK of the Lung concomitant Alk Fusion gene and EGFR gene Mutation ‘. 4, 2016 Le due mutazioni possono coesistere nel 1-6 % dei casi Gli studi clinici hanno dimostrato che gli EGFR M+e una PFS di 9/14 mesi, rispondono ai TKI nel 70/80 % e, ALK riarrangiati trattati con Crizotinib 65,3%. Ma non si conosce il tasso di risposta quando le mutazioni sono simultanee , di solito si fa prima TKI seguiti a pd da Crizotinib.Tuttavia in vitro si è dimostrato che fare precedere il TKI al Crizotinib ,determina precoce resistenza al crizotinib Cancer Research 71, 2011

Caso Clinico Dicembre ‘15 PD encefalica non suscettibile di trattamento Stereotassico ma solo RT WB Sospeso Erlotinib e inizia Crizotinib Marzo ’16 RP su tutte le lesioni pleuropolmonari ed encefaliche

LG EGFR M +/Alk

ALK Traslocato

Algoritmo terapeutico ALK Fusion

Algoritmo terapeutico ALK Fusion

Algoritmo terapeutico ALK Fusion

Algoritmo terapeutico EGFR M+/ALK Fusion Molecular and clinical Oncology 4 ,2016 ‘ ADK of the Lung concomitant Alk Fusion gene and EGFR gene Mutation ‘ Le due mutazioni possono coesistere nel 1-6 % dei casi Gli studi clinici hanno dimostrato che gli EGFR M+e una PFS di 9/14 mesi, rispondono ai TKI nel 70/80 % e, ALK riarrangiati trattati con Crizotinib 65,3%. Ma non si conosce il tasso di risposta quando le mutazioni sono simultanee , di solito si fa prima TKI seguiti a PD da Crizotinib.Tuttavia in vitro si è dimostrato che fare precedere il TKI al Crizotinib ,determina precoce resistenza al Crizotinib Cancer Research 71, 2011

Algoritmo terapeutico EGFR M+/ALK Fusion TAKE HOME MESSAGE Le mutazioni simultanee sono rare quasi mutualmente esclusive .Tuttavia sono presenti se cercate nell’1-6 % . Si rende necessario valutare subito sull’esame istologico /citologico gli esami biomolecolari che siano in grado di promuovere un indirizzo terapeutico mirato

® Grazie Per L’Attenzione 55 55 55 55 55