“Il bambino che vomita” Gian Luigi de’ Angelis e Federica Gaiani 9 Marzo 2016 Università degli Studi di Parma U.O.C di Gastroenterologia ed Endoscopia digestiva Cattedra di Pediatria Dipartimento Materno Infantile Direttore: Prof. G.L. de’ Angelis

Condizione patologica con varia eziologia, che, se non corretta, porta a: -stati di disidratazione, -alterazioni del pH ematico -Alterazioni delle concentrazioni elettrolitiche Il vomito

Il vomito : neurofisiologia Il vomito può essere un evento potenzialmente benefico in caso di ingestione di tossine; tuttavia negli stati patologici I meccanismi di neuroregolazione del vomito sono attivati in modo patologico. Principali pathways di attivazione: ●Afferenza vagale addominale: evocato da stimoli meccanici o chemocettoriali (sovradistensione, ingestione di tossici…) ●Area postrema: zona trigger chemocettoriale, localizzata nel pavimento del IV ventricolo ●Sistema vestibolare: coinvolto nell’insorgenza del vomito da movimento; esacerbato quando l’input vestibolare entra in conflitto con la sensazione visiva ●Amigdala: coinvolta nella risposta a stress, riceve impulsi dal sistema olfattivo ed è in comunicazione con l’ipotalamo; una sua attivazione aberrante provoca nausea.

Il vomito : neurofisiologia I principali neurotrasmettitori che mediano il vomito sono 5, alla base del meccanismo di azione dei farmaci antiemetici. 1)acetilcolina (M1), 2)dopamina (D2), 3)istamina (H1), 4)serotonina (5-hydroxytryptamine [5-HT 3 ]), 5)sostanza P (neurokinin 1).

Il vomito : eziologia Nel neonato 1. Malformazioni esofagee 2. Ileo da meconio 3. Stenosi e atresia duodenale o intestinale 4. Infezioni del tratto GI o extraintestinali 5. Intolleranza alle proteine del latte vaccino 6. Intolleranza a disaccaridi e monosaccaridi 7. Cause cortico-surrenaliche: sindrome adreno-genitale congenita ed insufficienza acquisita 8. Cause renali: idronefrosi, infezioni, malformazioni ecc. 9. Da compromissione del SNC: ittero nucleare, emorragia, ematoma, edema 10. Patologia epatica

Il vomito : eziologia

Il vomito : valutazione clinica ● Quadro clinico: età da quanto tempo acuto/cronico/episodico ● Indagini eziologiche ● Identificazione e correzione di complicanze (deplezione di fluidi, ipokalemia, alcalosi metabolica) ●Targeted therapy quando possibile ( chirurgia per occlusioni, modificazioni ditetiche in caso di allergia ecc.) ● Trattamento dei sintomi

Caso clinico I 3 mesi: importanti rigurgiti  Quale alimentazione? Numero e volume dei pasti? Condizioni cliniche generali? 7 mesi: - terapia con IPP e alginato non indicata come prima linea in età pediatrica! - indagini diagnostiche prima di terapia in caso di alterazioni dello stato accrescitivo miglioramento solo parziale: terapia non eziologica!

Caso clinico I : percorso diagnostico Indagine di primo livello EGDS - Visualizzazione diretta di morfologia del lume e mucosa (malformazione? Fistola?...) - consente di identificare un’esofagite da reflusso pH impedenzometria è di secondo livello in caso di sospetta malattia da reflusso  negativa Manometria per diagnosi di acalasia  negativa RM come completamento diagnostico per escludere compressioni ab estrinseco e per una puntualizzazione diagnostica circa la morfologia del viscere

Malformazioni dell ’ esofago Le anomalie congenite dell’esofago comprendono un gruppo eterogeneo di malformazioni, tra cui: Atresia esofagea e fistola tracheo-esofagea Schisi laringo-tracheo-esofagea Stenosi e membrane esofagee Duplicazioni del tratto intestinale superiore «Foregut» Malformazioni congenite del tratto broncopolmonare Diverticolo congenito esofageo Esofago corto congenito

Atresia dell ’ esofago e fistola tracheo - esofagea Incidenza variabile da 1: nati. L’eziologia sconosciuta, tra le ipotesi: fattori genetici, infezioni, fattori teratogeni. CLASSIFICAZIONE: Atresia pura dell’esofago (7.7%) Atresia esofagea con fistola tracheo-esofagea prossimale (0.8%) Atresia esofagea con fistola tracheo-esofagea distale (86.5%) Atresia esofagea con fistola tracheo-esofagea distale e prossimale (0.7%) Fistola H-type (4.4%)

Atresia dell ’ esofago I – Esophageal atresia without a fistula. II – Esophageal atresia with a fistula between the proximal pouch and trachea. III – Esophageal atresia with a fistula from the trachea or main bronchus to the distal esophageal segment (most common type). IV –Esophageal atresia with both proximal and distal fistulae. V – H-type tracheoesophageal fistula without atresia (not seen in utero and usually presents with feeding difficulties in infancy).

Atresia dell ’ esofago e fistola tracheo - esofagea CLINICA Nel neonato la scialorrea è spesso il primo sintomo Ai pasti si manifestano rigurgito e cianosi. La comunicazione esofago-tracheale o l’inalazione delle secrezioni faringee provoca progressivo distress respiratorio. In caso la ventilazione meccanica sia necessaria e la compliance polmonare sia scarsa, si verifica una distensione addominale massiva (passaggio di aria dalla fistola allo stomaco. La diagnosi è confermata dall’impossibilità di far passare un sondino naso-gastrico o oro-gastrico. Indispensabile un esame obiettivo completo anche per la ricerca di eventuali anomalie associate.

Stenosi congenita dell ’ esofago È una causa rara di disfagia, definita come restringimento intrinseco dell’esofago, che impedisce la fisiologica propagazione aborale del bolo deglutito. Definizione di Nihoul-Fékété et al.: stenosi intrinseca dell’esofago, presente alla nascita, associata ad una malformazione congenita dell’architettura della parete esofagea. Ital J Pediatr Oct 6;41:72. doi: /s y. Congenital esophageal stenosis diagnosed in an infant at 9 month of age.Savino F, Tarasco V, Viola S, Locatelli E, Sorrenti M, Barabino A

Stenosi congenita dell ’ esofago La Stenosi Esofagea Congenita (CES) è classificabile in tre tipologie: 1)Stenosi fibromuscolare (FMS), 2)Presenza di Membrana esofagea 3)Residui tracheobronchiali (TBR).

Caso clinico II 5 mesi: multipli episodi di vomito all’intensificarsi della frequenza ematemesi EGDS quadro di DIAGNOSI DIFFERENZIALE CONSIDERARE PATOLOGIE RARE…. Infiammazione della mucosaStenosi ipertrofica del piloro Gastropatia emorragicaQuadro ecografico EsofagopatiaRx prime vie Piloro pervio!!

Duplicazioni gastrointestinali Termine introdotto da Ladd nel 1937, si tratta di un gruppo di anomalie congenite rare con 3 caratteristiche: 1.Presenza di strato di muscolatura liscia ben sviluppato 2.Strato epiteliale che rappresenta una porzione del tratto GI 3.Spesso sono strettamente adese ad una porzione del tratto GI Possono variare per: - presentazione clinica - dimensioni - localizzazione

Si osservano con una frequenza di 1:4500 autopsie, prevalentemente in maschi caucasici. Il piccolo intestino è il tratto più freuentemente interessato Duplicazioni sincrone si presentano circa nel 15% dei casi Duplicazioni gastrointestinali

La vera eziologia non è nota, tra le teorie postulate: - Anomalia dello stadio della gastrulazione che esita in una notocorda divisa - Persistenza di un “diverticolo embrionale” - Fattori ambientali intrauterini come traumi, ipossia, accidenti vascolari. Duplicazioni gastrointestinali

La presentazione clinica dipende da sede e dimensioni Duplicazioni gastriche - sintomi in età <1annno: vomito, scarsa alimentazione, scarso accrescimento; - presenza di massa palpabile all’esame obiettivo. - frequentemente misdiagnosticata come stenosi ipertrofica del piloro - la mucosa della cisti è spesso gastrica, può portare a melena o ematemesi. Duplicazioni piloriche Estremamente rare, possono presentarsi con segni da ostruzione Duplicazioni gastrointestinali clinica

Sono generalmente cistiche Localizzate nella grande curvatura, non comunicano con lo stomaco Sono frequentemente associate con altre malformazioni: -duplicazioni toracoaddominali ed anomalie vertebrali circa nel 75% - cisti enteriche da duplicazioni ed atresia intestinale - duplicazioni di “hindgut” (distale) e malformazioni genito-urinarie Duplicazioni gastriche

Indagini di imaging più frequentemente utilizzate: - Ecografia - Rx con mezzo di contrasto: utile nella dimostrazione dell’effetto massa e nella dislocazione fisiologica del lume TC e RM utili nei casi non dirimenti che richiedono un approccio multiplanare. Duplicazioni gastrointestinali diagnosi

Sono patologie che colpiscono primitivamente il tratto GI e sono caratterizzate da un’infiammazione a carattere eosinofilo, in assenza di altre cause note di eosinofilia (es. reazioni da farmaci, infezioni parassitarie e neoplasie). PATOLOGIE GASTROINTESTINALI MEDIATE DA EOSINOFILI Rothenberg J Allergy Clin Immunol January 2004 Caso clinico III

Gli eosinofili nel tratto GI Il tratto GI è un sito primario per la sede degli eosinofili che sono parte integrante del sistema immunitario mucosale gastrointestinale. Lungo il tratto GI, in condizioni fisiologiche, è presente una piccola quota di eosinofili (il cui numero rimane ancora da precisare!) fatta eccezione per l’esofago che ne risulta privo! Immunol Allergy Clin North Am August; 27(3): Curr Opin Immunol. Author Manuscript; available in PMC 2009 December 1 Gli eosinofili non sono normalmente presenti nelle placche del Peyer e a livello intra-epiteliale, ma infiltrano queste sedi nelle patologie GI mediate da eosinofili. Immunol Allergy Clin North Am August; 27(3):

Immunol Allergy Clin North Am August; 27(3): Infezioni parassitarie RGE Malattia celiaca MICI Eosinofilia da farmaci (sali d’oro, azatioprina, enalapril, carbamazepina, cotrimossazolo, ecc) Neoplasie Sindrome di Churg-Strauss LES Rara, caratterizzata da marcata ipereosinofilia (>1500/mm3) con coinvolgimento multiorgano (cuore, cute, SNC, ma anche tratto GI!) Patologie GI mediate da eosinofili Il normale numero degli Eo nello stomaco, piccolo intestino e colon è in via di definizione e può essere influenzato da vari fattori Gli eosinofili : tra fisiologia e patologia

Epidemiologia Spergel J.M. et al; Variation in prevalence, diagnostic criteria and initial management options for eosinophilic gastrointestinal diseases in the United States. JPGN 2011;52: Significativo aumento di incidenza nelle popolazioni urbane rispetto alle rurali: una caratteristica comune alle malattie atopiche - Presenza di un gradiente Nord-Sud: possibile ruolo dei livelli di vitamina D nell’aumento delle malattie atopiche -L’esatta prevalenza di queste patologie è difficile da stabilire, ma da alcuni risultati epidemiologici sembrerebbe poter essere addirittura superiore a quella delle MICI. Uno studio ha trovato che l’1% dei bambini con RGE ha un’EE!

Bolo aliment are Sintomi da RGE Vomito Disfagia Dismotilità gastrica Dolore addomi nale Deficit di crescita Ipoprotid emia Anemia microciti ca SINTOMI ASPECIFICI ! La presenza di sintomi specifici dipende dal segmento intestinale interessato dalla malattia International Scholarly Research Network ISRN Gastroenterology Volume 2012Clinica

PEDIATRICS Volume 126, Number 3, September 2010 Inoltre, nei bambini affetti da EGIDs si osserva un’elevata prevalenza di comportamenti alimentari disadattativi appresi, quali: basso introito/volume degli alimenti rifiuto all’alimentazione scarsa accettazione di nuovi alimenti prolungamento del tempo dei pasti ruminazioneClinica

Inquadramento diagnostico STORIA CLINICA : estremamente variabile dolore addominale, scarso accrescimento, irritabilità, dismotilità gastrica, vomito, diarrea, disfagia, anemia microcitica, ipoprotidemia.. In base ai segmenti interessati Non patognomonici DIATESI ALLERGICA : anamnesi personale e familiare Skin prick test per aeroallergeni ed allergeni alimentari, IgE totali, RAST test ESAMI EMATOCHIMICI : emocromo con formula leucocitaria (eosinofili), ECP, triptasi sierica, Vit B12, PCR, VES ESAME PARASSITOLOGICO DELLE FECI

ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA E BASSA CON BIOPSIE ESAME ISTOLOGICO analisi quantitativa degli eosinofili, localizzazione degli eosinofili (intraepiteliali, superficiali, cripte intestinali, presenza di prodotti di degranulazione degli eosinofili, anomalie patologiche associate (iperplasia epiteliale) assenza di alterazioni suggestive di altre patologie primitive Zuo et al. Gastrointestinal eosinophlia. Immunol Allergy Clin North Am, August 2007 Inquadramento diagnostico

Esofagite eosinofila L’Esofagite eosinofila è un disordine infiammatorio cronico primitivo dell’esofago, caratterizzato da sintomi di disfunzione esofagea e dalla presenza di un infiltrato di granulociti eosinofili nella mucosa esofagea Colpisce prevalentemente soggetti di sesso maschile (M:F 3:1), durante l’infanzia e la 3°-4° decade di vita Remedios et Al. Eosinophilic Oesophagitis, Epidemiology, Pathogenesis and Management. Drugs 2011 Incidenza e prevalenza sembrano essere in aumento Incidenza 1/10.000, Prevalenza 4/ Noel et al. Eosinophilic Esophagitis, N. Engl.J. Med 2004

È presente una forte associazione con una storia personale di atopia: in circa l’80% dei bambini coesistono disordini allergici quali allergie alimentari, dermatite atopica, eczema, asma, rinite allergica. In circa il 60% dei bambini affetti è inoltre presente un’anamnesi familiare positiva per atopia. Swoger M. et Al. Eosinophilic Esophagitis: is it All Allergies? Mayo Clinic Proc. December 2007 Esofagite eosinofila

EoE : Criteri diagnostici Sintomi di disfunzione esofagea; Riscontro all’esame istologico delle biopsie esofagee di un significativo infiltrato eosinofilo > 15 EOS/HPF; Infiltrazione eosinofila che coinvolge esclusivamente la mucosa esofagea e che persiste nonostante il trattamento con PPI; Esclusione di cause secondarie di infiltrazione eosinofila della mucosa esofagea. LA DIAGNOSI DEFINITIVA È BASATA SULL’ESAME ISTOLOGICO DELLE BIOPSIE ESOFAGEE >15 EOS/HPF Dellon S. et Al. ACG Clinical Guideline: Evidenced Based Approach to the Diagnosis and Management of Esophageal Eosinophilia and Eosinophilic Esophagitis. Am.J. Of Gastroenterology, April 2013 ACG Guidelines

BAMBINI: Rifiuto del cibo Rigurgito, vomito Sintomi GERD-like Dolore addominale Irritabilità Ritardo di crescita Perdita di peso Pirosi Ematemesi Diarrea ETÀ GIOVANE-ADULTA Disfagia Bolo esofageo Sintomi GERD-like Dolore addominale Pirosi Circa il 50% dei casi di bolo esofageo sono determinati da una sottostante Esofagite eosinofila Furuta T. et Al. Eisonophilic Esophagitis in Children and Adults: A Sistematic Rewiew and Consensus Reccomandations for Diagnosis and Treatment. Gastroenterology 2007 Yan M. et Al. Primary eosinophilic disorders of the gastrointestinal tract.Gut 2009 Clinica

L’EGDS rappresenta il GOLD STANDARD diagnostico perché permette di effettuare multipli prelievi bioptici della mucosa esofagea QUADRI ENDOSCOPICI: Mucosa edematosa, finemente granulare, fragile al passaggio dello strumento; Perdita del pattern vascolare; Aspetto “trachealizzato” Anelli di Schatzki; Stenosi esofagee; Noduli, papule, essudati e placche biancastre; Solchi lineari; Nessuno di questi quadri endoscopici è considerato patognomonico di Esofagite eosinofila La mucosa esofagea può anche essere priva di alterazioni macroscopicamente visibili Furuta et Al. Eosinophilic Esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology 2007 Esofagogastr oduodenoscop ia

Dilatatori pneumatici (anni’80) Gonfiaggio del “palloncino” con acqua e gastrographin (controllo sotto intensificatore di brillanza) Permanenza “in situ” per circa 1-2 min Dilatatori Savary Filo guida metallico (controllo sotto intensificatore di brillanza) Avanzamento tramite trazione Permanenza “in situ” per circa 1-2 min Dilatazione Endoscopica

Biopsia esofagea Durante l’EGDS devono essere effettuati multipli prelievi bioptici della mucosa esofagea, indipendentemente dall’aspetto macroscopico. Distribuzione dell’infiltrato discontinua Almeno 2-4 biopsie esofago distale e prossimale Biopsie dell’antro gastrico e del duodeno, esclusione di altre cause di eosinofilia esofagea Dellon at al. ACG Clinical Guidelines: evidenced based approach to the doagnosis and management of esophageal eosinophilia and eosinophilic esophagitis. Am J. Gastroenterol. 2013

Biopsia esofagea PROSPETTIVE FUTURE Ottimizzare le biopsie con tecniche endoscopiche innovative? NBI? Confocal Endomicroscopy? Tecniche ancora in fase sperimentale e non validate Dellon, Eosinophilic esophagitis: diagnostic tests and criteria, Curr Opin Gastroenterol 2012, 28:382–388

Istologia < 15 EOS/HPF Microascessi; Distribuzione epiteliale superficiale degli eosinofili; Iperplasia dello strato basale; Allungamento delle papille; Prodotti di degranulazione degli eosinofili; Fibrosi della lamina propria; Spongiosi, edema intracellulare Furuta T. et al. Eosinophilic Esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology In condizioni fisiologiche la mucosa esofagea è priva di eosinofili Rothenberg E. Eosinophilic gastrointestinal disorders (EGID). American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2004

Diagnosi differenziale Altre cause di eosinofilia esofagea: GERD Gastroenterite eosinofila Infezioni elmintiche e fungine IBD HES Vasculiti Sclerodermia ed altre patologie del connettivo Malattia celiaca Danno da farmaci Graft vs. host disease Dellon S. et Al. ACG Clinical Guidelines: evidenced Based approach ti the diagnosis and management of esophageal eosinophilia and eosinophilic esophagitis. Am. J. Of Gastroenterol. 2013

La relazione tra GERD ed esofagite eosinofila è complessa e non ancora del tutto definita; le possibili relazioni causali: 1) GERD causa un danno reflusso-mediato che esita in un modesto infiltrato eosinofilo; 2) GERD and EoE coesistono ma non sono in relazione (prevalenza elevata di GERD nella popolazione generale); 3) EoE contribuisce o causa GERD, a causa della dismotilità conseguente all’infiltrato eosinofilo, predisponendo a reflusso; 4) GERD contribisce o causa EoE, causando danno della barriera epiteliale esofagea, che provoca un’esposizione del sistema immune a nuovi antigeni. Esofagite eosinofila e GERD Wolf e Dellon, Eosinophilic Esophagitis and Proton Pump Inhibitors: Controversies and Implications for Clinical Practice, Gastroenterology & Hepatology Volume 10, Issue 7 July 2014 Esofagite eosinofila e GERD

PPI: Hanno un effetto antinfiammatorio attraverso l’inibizione della produzione di citochine infiammatorie implicate nella patogenesi dell’esofagite eosinofila (IL- 3,IL-4) 2 possibili motivi per cui il trattamento con PPI può risolvere l’infiltrato eosinofilo L’infiltrato eosinofilo è conseguenza della Malattia da RGE Grazie all’effetto antinfiammatorio della terapia con PPI, nei pazienti con “fenotipo PPI- EE responder” Dellon E.S. Diagnosis of eosinophilic esophagitis: current approach and future directions. Curr Gastroenterol Rep (2011) 13: Esofagite eosinofila e GERD

Esofagite eosinofila GERD con eosinofilia Non GERD PPI-REE Sayej WN, et al: 36 pazienti con sospetta EE (> 15eos/hpf) 3 mesi di terapia con PPI per 2 volte al giorno Risoluzione dell’infiltrato eosinofilo in 14 pazienti (39%) Treatment with high-dose proton pump inihibitors helps distinguish eosinophilic esophagitis from noneosinophilic esophagitis. J. Pediatr Gastroenterol Nut. 2009;49:393-9 Ngo P. et al: 3 pazienti con disfagia, bolo esofageo e vomito, riscontro di ricco infiltrato eosinofilo alle biopsie esofagee PPI risoluzione dei sintomi e dell’infiltrato. American Journal of Gastroenterology, 2006; 101: Esofagite eosinofila e GERD

Inizialmente descritta in 3 pazienti pediatrici con caratteristiche cliniche, endoscopiche ed istologiche di EoE, che risposero completamente ad un trattamento con PPI. A partire da questi risultati, molti studi su popolazione pediatrica e adulta hanno dimostrato che almeno un terzo dei pazienti con eosinofilia esofagea risponde ad un ciclo con alte dosi di PPI. Al momento I pazienti con eosinofilia esofagea che rispondono a PPI non sono definibili come affetti da EoE. Linee guida specifiche richiedono il PPI test prima di arrivare a diagnosi di EoE. Ad oggi non è chiara la distinzione tra PPI-REE e GERD sulla sola base della risposta a PPI. Inoltre non è chiaro se la PPI-REE sia una forma di GERD, un sottotipo di EoE, un risultato della loro interazione o una condizione indipendente. Ulteriore motivo di confusione è il fatto che la PPI-REE può essere una condizione transitoria. Proton Pump Inhibitor – Responsive Esophageal Eosinophilia Wolf e Dellon, Eosinophilic Esophagitis and Proton Pump Inhibitors: Controversies and Implications for Clinical Practice, Gastroenterology & Hepatology Volume 10, Issue 7 July 2014

Rothemberg E. et Al. Eosinopgilic gastrointestinal disorders (EGID), J. Allergy and clin. Immunol, January 2004 Esofagite eosinofila

Riscontro di eosinofilia alla biopsia esofagea Algoritmo Diagnostico Esclusione di altre cause di eosinofilia Conferma di isolata eosinofilia alle biopsie esofagee PPI trial e ripetizione EGDS con biopsie Non responder alla terapia con PPI (sintomi e eosinofilia) Responder alla terapia con PPI (sintomi e eosinoflia) Esofagite eosinofila (immuno-mediata) Non GERD PPI-REE GERD con eosinoflia associata (acido correlata) Dellon at Al. ACG Clinical Guidelines, Am. J. Gastroenterol. 2013

Grazie per l’attenzione