Artrite Idiopatica giovanile: dalla diagnosi alla terapia Elisabetta Cortis Reumatologia Pediatrica Umbria

Artrite Idiopatica Giovanile (AIG) Eterogeneo gruppo di artriti persistenti e di causa sconosciuta, classificate sulla base di criteri clinici diagnostici: insorgenza prima dei 16 anni durata superiore a 6 settimane esclusione di ogni altra malattia nota A tutt’oggi non esiste un test diagnostico specifico Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet, 2007;369:767-78

Classificazione ILAR FORMA CLINICA % SUL TOTALE RAPPORTO F/M ETA’ DI ESORDIO PREFERENZIALE Sistemica 5-15 F=M Qualsiasi Oligoarticolare Persistente - Estesa 50-80 F>>>M < 5 anni Poliarticolare FR+ 3 > 8 anni Poliarticolare FR- 12 F>M Precoce e preadolescenza Artrite associata a entesite 7 M>>>F Artrite psoriasica F>M /M>F < 5 anni e10 anni Artrite indifferenziata 15 -

OLIGOARTRITE gruppo omogeneo e meglio caratterizzato  femmine , esordio precoce (età < 6 aa) esordio: 1-4 articolazioni (nei primi 6 mesi di malattia) artrite: asimmetrica, grandi articolazioni (30-50% arti inferiori) ANA+ : 70% associazione HLA (DRB1*0801) iridociclite cronica: 30% (ANA+) evoluzione verso oligo-artrite estesa: 50%

OLIGOARTRITE esordio subdolo tumefazione +++ ; dolore +/-; rigidita’ mattutina indici di flogosi normali o poco alterati Fattori predittivi per oligo-extended  VES artrite caviglia artrite polso

Tipologia del dolore +/- + +++ ++ - infiammatorio meccanico psicosomatico dolore +/- + +++ rigidità ++ - gonfiore instabilità disturbi del sonno

POLIARTRITE FR – ( ≥ 5 articolazioni) FORMA CLINICA CARATTERISTICHE POLIARTRITE ASIMMETRICA (simile all’AIG olig-oarticolare) Grandi articolazioni Insorgenza precoce (<6 aa) F > M ANA+ (40% dei casi), HLA( DRB1*0801) Rapidamente ingravescente Elevato rischio di sviluppare iridociclite ARTRITE SIMMETRICA (simile all’adulto) Grandi e piccole articolazioni Esordio in età scolare ANA- Evoluzione variabile SINOVITE SECCA Rara Artrite ingravescente Contratture articolari precoci Tumefazioni modeste Prognosi sfavorevole(polimorfismo genetico?)

10-25%/300.000: uveite entro 4 anni dalla diagnosi 3-66%: complicanze oculari

UVEITE: fattori prognostici oligo-artrite persistente esordio precoce sesso femminile ANA + FR –, anti-CCP – esiti: riduzione visus, cataratta, cecità Screening oculistico fondamentale per la diagnosi precoce: 86% entro 4 anni dall’esordio dell’artrite

POLIARTRITE FR + ( ≥ 5 articolazioni) FR + (2-3 mesi dall’esordio) F>>>M, età > 8 anni, adolescenti artrite simmetrica, piccole articolazioni noduli reumatoidi prognosi severa: evoluzione in artrite cronica erosiva

ARTRITE PSORIASICA Artrite associata a psoriasi oppure artrite associata ad almeno due delle seguenti manifestazioni: dattilite fossette ungueali o onicolisi (“nail pitting”); psoriasi in un parente di primo grado

ARTRITE PSORIASICA malattia non omogenea comprende almeno due sottogruppi: 1) caratteristiche simili al gruppo di AIG ANA+, ad esordio precoce 2) simile alle spondiloatropatie

ARTRITE associata ad ENTESITE oppure artrite o entesite associata ad almeno due delle seguenti condizioni: dolorabilità delle articolazioni sacroiliache e/o dolore infiammatorio lombosacrale HLA-B27+ esordio in maschi > 6 anni in un parente di primo grado: spondilite anchilosante, artrite associata ad entesite, sacroileite in corso di MICI, artrite reattiva, uveite anteriore acuta

SpondiloArtriti Giovanili gruppo eterogeneo di patologie infiammatorie croniche (HLA-B27 +) colpiscono bambini e adolescenti di età < 16 aa (8-12 anni),  M progrediscono verso l’età adulta seguendo specifici quadri clinici Ramanathan, MDa, H. Srinivasalu, MDb, and Robert A. Colbert, MD. UPDATE ON JUVENILE SPONDYLOARTHRITIS. Rheum Dis Clin North Am. 2013 November ; 39(4): 767–788.

SpondiloArtriti Giovanili esordio dopo trauma o episodio febbrile obiettività spesso assente all’esordio artrite asimmetrica degli arti inferiori entesite dolorabile: 75% artrite ricorrente dell’anca, tallonite, fascite plantare dolore infiammatorio alla colonna che peggiora di notte e non migliora con il riposo sacroileite: 10%

Diagnosi diagnosi di esclusione anamnesi ed EO di tutte le articolazioni rigidita’ mattutina tumefazione inversamente proporzionale al dolore esami ematochimici per escludere altre malattie biomarkers: tipo di AIG, attività di malattia, fattori predittivi per decorso, risposta alla terapia, rischi di complicanze (MAS)

ANA tecnica IFI: substrato cellule epiteliali da carcinoma laringeo umano (HEPp-2) il risultato degli ANA va interpretato come positività o negatività rispetto alla diluizione di screening utilizzata il titolo anticorpale riporta l’ultima diluizione in cui il campione rimane positivo quadro fluoroscopico: pattern omogeneo

ANA e Malattie autoimmuni Epatite autoimmune Rappresentano uno dei criteri diagnostici Lupus eritematoso sistemico Non utili ai fini prognostici o di monitoraggio della malattia Lupus indotto da farmaci Sono presenti nel 95% dei pazienti Connettivite mista Sono presenti nel 100% dei pazienti Sindrome di Sjogren Sono presenti nel 80-90% dei pazienti Sclerodermia sistemica Sono presenti nel 70-80% dei pazienti Dermatomiosite Sono presenti nel 10-50% dei pazienti Artrite idiopatica giovanile Sono presenti nel 80-90% dei pazienti con forma oligoarticolare

ANA Malattie infettive Controlli sani % pos Endocardite 25 Mononucleosi 20 Lebbra 15 % pos Bambini fino 30 Adulti 15 Donne > 60 anni 30

ANA titoli < 1:40 vanno considerati negativi titoli > 1:40 e < 1:160 vanno considerati bassi positivi titoli > 1:160 sono da considerarsi positivi la positività va confermata in due prelievi effettuati a distanza almeno di un mese

Mono-artrite: diagnosi differenziale settica AIG mono-articolare traumatica età < 2 anni qualsiasi età scolare/adolescente sede grandi articolazioni arti inferiori e gomito ginocchia, caviglia variabile anamnesi febbre dolore e rigidità mattutina trauma dolorabilità    impotenza funzionale assoluta /assente flogosi articolare assente/ assente

Esame del liquido sinoviale

Mono-artrite: diagnosi differenziale settica AIG monoarticolare Artrite traumatica PCR, GB  normali/ normali GB liquido sinoviale > 50.000 PMN > 75% 2.000-50.000 PMN > 50% < 2.000 ANA negativi frequentemente+++

Anticorpi di classe IgM diretti contro la porzione Fc delle IgG Fattore reumatoide Anticorpi di classe IgM diretti contro la porzione Fc delle IgG Artrite reumatoide dell’adulto 75% positivo Altre malattie reumatiche LES, sclerodermia, Sjogren, sindrome da overlap Infezioni virali EBV, CMV, epatiti Infezioni da parassiti Trypanosomiasi, malaria Infezioni batteriche croniche TBC, lebbra, sifilide, endocardite Neoplasie Dopo irradiazione e/o chemioterapia Controlli sani 1-5% a basso titolo

Esami radiologici RX: gold standard per danni articolari e ossei (erosioni) RMN: evidenzia sinovia, cartilagine e lesioni erosive precoci. Valuta attivita’ di malattia delle articolazioni: temporo-mandibolari, anche, vertebrali, sacroiliache. RMN dinamica con mdc gadolinio: evidenzia edema periarticolare (predittore di danno erosivo nell’adulto) Esame lungo, costoso e necessita di AG nei piccoli Ecografia ecodoppler: non-invasivo e rapida esecuzione; poco costoso, operatore dipendente

Terapia Obiettivo: raggiungere lo stato di inattività di malattia e la remissione senza terapia. Prevenire gli esiti Farmacologica Fisioterapica e occupazionale Chirurgica Ortopedica: indicazione nelle contratture irreversibili. Sinoviectomia possibile nelle artriti recidivanti (per mantenere piu’ a lungo la remissione)

Terapia FANS: non più a lungo di 2 mesi (monoterapia) Infiltrazioni articolari (con triamcinolone esacetonide) Cortisone per os o e.v: uso limitato MTX per os o sc: 10-15 mg/sc/sett. Acido folico: aiuta a prevenire ulcere orali, nausea e ipertransaminasemia in corso di terapia con MTX

Farmaci biotecnologici altamente selettivi: agiscono contro una sola molecola sono anticorpi o recettori, sintetizzati in laboratorio, simili a quelli prodotti dal nostro stesso organismo capaci di legarsi alle citochine e interrompere la cascata infiammatoria che caratterizza le malattie reumatiche

Terapie: Artrite idiopatica Giovanile Hinze Nat Rev Rheumatolo 2015

AIG oligoarticolare

AIG poliarticolare

Farmaco Indicazione Etanercept (Enbrel®) AIG poliarticolare non responder MTX (≥ 2 anni) 0,8 mg/kg/S.C ogni settimana Infliximab (Remicade®) Uveite (legge 648) 6 mg/kg e.v Adalimumab (Humira®) ≥ 2 anni 24 mg/m2 S.C. ogni due settimane Abatacept (Orencia®) AIG poliarticolare non responder al MTX ed almeno 1 anti-TNFα ≥ 6 anni 10 mg/kg e.v max 1000 mg Tocilizumab (RoActemra®) sAIG e poliarticolare ≥ 2 anni 8 -12 mg/kg e.v ogni 4 settimane Anakinra (Kineret®) sAIG Off label 1-2mg/kg S.C. max 100 mg Canakinumab (Ilaris®) ≥ 4 anni CAPS e sAIG 4 mg/kg S.C.ogni 4 settimane max 300

Terapia dell’AIG poli non-responder MTX dalla letteratura maggiore efficacia di associazione tra MTX e biologici rispetto alla monoterapia la terapia combinata sembra in grado di ridurre le ricadute e abbattere i costi a lungo termine non è ancora del tutto chiaro quanto precocemente associare; ci sono evidenze che suggeriscono associare più precoce possibile Importanti sarebbero “fattori predittivi” in grado di indirizzare la terapia e il timing nell’introduzione di farmaci l’associazione non sembra aumentare significativamente gli effetti collaterali

Grazie per l’attenzione