Programma Che cosa è uno psicofarmaco Che cosa un farmaco fa all’organismo Che cosa l’organismo fa al farmaco Terapia farmacologica dei disturbi d’ansia L’effetto placebo I limiti della terapia farmacologica

Cenni Storici Moreau de Tours e il Club dell’Hashish di Parigi: «Du hachich ou de l’aliénation mentale. Ètudes psychologiques» (1845) Introduzione dei bromuri (1857) Freud: effetti della cocaina (1884) Kraepelin:il primo laboratorio di «farmacopsicologia» (1892) Introduzione del fenobarbital (1912) Sen e Bose: effetti antipsicotici della rauwolfia serpentina (Indian Medical World, 1931) Cade e il carbonato di litio (1949)

Cenni Storici Meprobamato nel 1950 Iproniazide (1952) Laborit, Hamon e coll.: clorpromazina potenziante dell’anestesia con effetti psichici (1952) Kuhn e l’imipramina (1957) Janssen e l’aloperidolo (1958) Clordiazepossido nel 1960

Cenni storici …DA allora 3000 analoghi benzodiazepinici, di cui circa 35 hanno trovato impiego clinico. Diazepam, introdotto nel 1963. Seguito da suoi nunerosi derivati (Bromazepam, clonazepam,lorazepam). Triazolobenzodiazepina (Alprazolam),introdotta nel 1981. Dimostratasi efficace nella terapia del disturbo di panico. Chouinard ., 1983 Sheehan., 1982

Che cosa è un farmaco? Sostanza impiegata o anche proposta allo scopo di modificare o studiare l’andamento di funzioni fisiologiche oppure di stati patologici, con effetti benefici per il soggetto umano

Che cosa si intende per psicofarmaco? Ogni farmaco capace di indurre un qualsivoglia mutamento psichico per diretto intervento sul sistema nervoso centrale

Che cosa si intende per psicofarmaco? La maggior parte dei farmaci che agiscono a livello cerebrale influenza la trasmissione sinaptica: può interferire con l’immagazzinamento di un neurotrasmettitore, il suo rilascio, il suo catabolismo, il suo processo di ricaptazione neuronale o la sua attività a livello dei recettori pre- o post-sinaptici.

Azioni farmacologiche Farmacodinamica che cosa il farmaco fa all’organismo Interazione con il recettore Curva dose-risposta Indice terapeutico Sviluppo di tolleranza, dipendenza, astinenza Farmacocinetica che cosa l’organismo fa al farmaco Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione

Farmacocinetica: assorbimento Gli psicofarmaci possono essere somministrati per via: Orale (compresse, soluzioni per sciroppo o per gocce, fialoidi) Intramuscolare (preparazioni a pronto e a lento rilascio) Endovenosa (fleboclisi)

Farmacocinetica: assorbimento Emivita di eliminazione (t1/2): rapidità con cui il farmaco è eliminato dal corpo = tempo necessario per la riduzione del 50% della concentrazione plasmatica determina la velocità con cui il farmaco si accumula e raggiunge lo «steady state», stato in cui la quantità di farmaco ingerita è = a quella eliminata «steady state» = t1/2 x 5

Farmacocinetica: distribuzione Gli psicofarmaci hanno alta liposolubilità, tranne il litio Liposolubilità  = rapida rimozione dal SNC per ridistribuzione del tessuto adiposo periferico Possibilità di accumulo nel tessuto adiposo

Farmacocinetica: metabolismo ed eliminazione Tranne il litio e le benzamidi, tutti gli psicofarmaci sono metabolizzati a livello epatico con l’obiettivo di trasformarli in composti idrofili eliminabili per via urinaria

Farmacocinetica: metabolismo ed eliminazione Farmaci più comuni che influenzano il metabolismo ossidativo epatico degli psicofarmaci Metabolismo  Metabolismo  Anticonvulsivanti Anticolinergici Alcol etilico Nicotina Barbiturici Glucocorticoidi Contraccettivi orali Disulfiram Propanololo

Farmacodinamica: interazione con il recettore Agonismo diretto p.e. antidepressivi dopaminergici Antagonismo diretto p.e. antipsicotici o antidopaminergici Pramipexolo, ropinirolo Aloperidolo D2 +++ D2 - Rilascio DA Rilascio DA

Farmacodinamica: interazione con il recettore Affinità e costante di dissociazione: (k-off/k-on)

Farmacodinamica: curva dose-risposta Indica la risposta clinica al farmaco come funzione della sua concentrazione Esempi A B Effetto terapeutico C Dose

Farmacodinamica: indice terapeutico Rapporto fra : Dose con cui il 50% degli individui ha effetti tossici (dose tossica mediana) e Dose con cui il 50% degli individui ha effetti terapeutici (dose efficace mediana) Ad esempio l’aloperidolo ha alto IT, i Sali di litio basso IT

Farmacodinamica: tolleranza, dipendenza, astinenza tolleranza (necessità di aumentare la dose per ottenere lo stesso effetto farmacologico o la diminuzione di esso a dosi costanti) astinenza (alla sospensione della sostanza si verifica una sintomatologia specifica per ogni composto e caratterizzata da effetti opposti a quelli dell’intossicazione) TOLLERANZA + ASTINENZA = DIPENDENZA

Farmacodinamica: tolleranza, dipendenza, astinenza, addiction Modalità compulsiva e discontrollata di assunzione di una sostanza nonostante le sue conseguenze sfavorevoli. Tolleranza + Astinenza Dipendenza Addiction + Preoccupazione per l’acquisizione Uso compulsivo Perdita di controllo Rischio forte di ricaduta Negazione della dipendenza

Struttura chimica

Classi chimiche 1-4 BENZODIAZEPINE: Diazepam,Lorazepam, Oxazepam, lormetazepam, Temazepam,Clonazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam. 1-5 BENZODIAZEPINE: Clobazam, Triflupazepam. Sembrerebbero mostrare minori interferenze sul piano cognitivo.(Koeppen., 1984).

Classi chimiche TRIAZOLO-BDZ: Alprazolam,Triazolam. Paiono caratterizzarsi per alcuni comportamenti farmacologici Peculiari quali ad esempio l’inibizione Piastrinica indotta dal fattore di agrega- zione piastrinica (PAF). (Kornecki., 1987).

Classi chimiche Le Tienotriazolo-BDZ rappresentano una sintesi tra Tieno- e Triazolo-BDZ.

METABOLISMO Le vie metaboliche epatiche delle BDZ sono rappresentate principalmente da: ossidazione (che avviene a livello del sistema microsomiale mediante meccanismi di demetilazione ed idrossilazione). coniugazione con acido glucuronico, tappa quest’ultima che precede l’eliminazione del composto. riduzione .

FARMACOCINETICA L’assorbimento per os di tutte le BDZ è rapido e completo, con picchi di assorbimento compresi Fra i 30’ e le 2h.

METABOLISMO L’appartenenza all’una o all’altra delle classi farmacologiche delle BDZ comporta un destino metabolico differenziato.

BDZ: emivita emivita Intermedia > 6 e < 24 ore Lunga > 24 ore Alprazolam (Xanax) Bromazepam (Lexotan) Clotiazepam (Rizen) Lorazepam (Tavor) Lormetazepam (Minias) Oxazepam (Serpax) Lunga > 24 ore Clobazam (Frisium) Clordiazepossido (Librium) Clordemetildiazepam (En) Diazepam (Valium) Flurazepam (Flunox) Flunitrazepam (Roipnol) Ketazolam (Anseren) Nitrazepam (Mogadon) Prazepam (Prazene) Breve < 6 ore Brotizolam (Lendormin) Etizolam (Pasaden) Triazolam (Halcion) emivita

FARMACOCINETICA BDZ A BREVE EMIVITA VANTAGGI: SVANTAGGI: SCARSO RISCHIO DI ACCUMULO SCARSI EFFETTI RESIDUI SVANTAGGI: MAGGIOR RISCHIO DI ASTINENZA RISCHIO DI RIDOTTA EFFICACIA NEL TRATTAMENTO PROTRATTO

FARMACOCINETICA BDZ A LUNGA EMIVITA SVANTAGGI: VANTAGGI: MIGLIORE COMPLIANCE. MINOR RISCHIO DI ASTINENZA. RISCHIO DI ACCUMULO. RISCHIO DI EFFETTI RESIDUI.

FARMACOCINETICA Le modificazioni del metabolismo un soggetto influenzano ovviamente l’emivita di una BDZ: il diazepam ad esempio, che appartiene ai pronordiazepam-simili, dimostra un’emivita di 40 ore, nel giovane, che tende ad incrementarsi sensibilmente nell’anziano. l’oxazepam ed il lorazepam invece presentano un’emivita rispettivamente di8,5 e 14 ore che rimane costante nelle varie fasce di età. Uno dei fattori che possono inoltre concorrere a prolungare in modo significativo il tempo di eliminazione di una BDZ è rappresentato dall’obesità, in relazione al marcato incremento del volume di distribuzione dei farmaci, ancor più in età senile, per la modificazione del rapporto fra tessuto muscolare ed adiposo.

FARMACOCINETICA La velocità di distribuzione dal plasma al SNC costituisce un parametro importante nel determi nare la durata dell’effetto ansiolitico ed ipnotico.

Due considerazioni relative alla farmacocinetica delle BDZ Quando somministrate in dose singola le caratteristiche più importanti risultano il tempo di insorgenza e la durata dell’effetto a loro volta dipendenti da velocità ed entità dell’assorbimento gastrointestinale e dalla velocità di distribuzione. In particolare la durata dell’effetto dipende dalla velocità con cui il farmaco si ridistribuisce e non dalla sua vita media di eliminazione Fattore determinante nelle somministrazioni ripetute diventa invece la vita media di eliminazione. Una emivita medio-lunga consente un lento accumulo con minori effetti sedativi e senza fenomeni di fluttuazione

Il complesso recettoriale GABA-BDZ Il recettore GABAA è oligomerico; la sua affinità per i ligandi è determinata dalla composizione delle varie subunità (α, ß, γ e δ); il sito GABA è sulla subunità ß, quello BDZ sulla subunità α, mentre la subunità γ conferisce al recettore la capacità di legare BDZ e determina il tipo di secondo messaggero da utilizzare (modificata da Hyman, Nestler [1993]).

Nessun effetto clinico Benzodiazepine e GABA: spettro agonista nell’ansia Agonista parziale inverso Antagonista Agonista parziale Agonista inverso Agonista Nessun effetto clinico Solo ansiolitico Promnestico Ansiogenico Pro-convulsivante Ansiolitico Sedativo-Ipnotico Miorilassante Anticonvulsivante Amnestico Dipendenza Promnestico Ansiogenico Convulsivante

BDZ e sistemi neurotrasmettitoriali BENZODIAZEPINE potenziamento GABA INIBIZIONE NA DA Ach 5HT glicina

Farmacodinamica: caratteristiche differenziali. La potenza di una Benzodiazepina è correlata sia all’affinità fra BDZ ed il suo recettore, sia all’ attività intrinseca della molecola.

Farmacodinamica: caratteristiche differenziali.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE La somministrazione contemporanea di BDZ e di altri farmaci può comportare conseguenze a livello metabolico e farmacocinetico che modificano gli effetti attesi del trattamento di base. Breckenridge,1983

Il problema delle benzodiazepine

Importanza delle benzodiazepine 35-40% delle sinapsi nel cervello dei mammiferi risulta essere GABA-ergica Clinica: gestione delle urgenze, gestione della dipendenza alcolica Larga diffusione-prescrizione nella medicina generale

BDZ: 31 MILIONI DI PRESCRIZIONI NEL 2001. STAHL., 2002 SSRI: Hanno rimpiazzato le BDZ nel trattamento di prima scelta nella terapia dei disturbi d’ansia. BDZ :Utilizzate spesso come trattamento aggiuntivo insieme agli SSRI o come trattamento primario per i pazienti che non rispondono agli SSRI continuano ad essere il farmaco più prescritto negli STATI UNITI. Uhlenhuth., 1999

spesa (milioni di lire) Spesa per farmaci di classe C con obbligo di prescrizione in Italia (anno 2000) farmaci spesa (milioni di lire) incidenza Ansiolitici 751.331 14.5 Vasodilatatori periferici 330.774 6.4 Contraccettivi 242.720 4.7 Ipnotici e sedativi 229.322 4.4 Vaccini 199.241 3.8 Urologici 175.274 3.4 Analgesici ed antipiretici 154.226 3.0 Capillaroprotettori 151.833 2.9 Antiaggreganti piastrinici 146.303 2.8 Corticosteroidi e antisettici 137.516 2.7 FANS 125.695 2.4 Espettoranti 109.940 2.1 Antidepressivi 105.825 2.1 Altri 514.397 9.9 Totale complessivo 5.188.512 100 Bollettino d’informazione sui farmaci, lug-ott 2001

Spesa per farmaci di classe C con obbligo di prescrizione in Italia (anno 2000) Valutando, per affinità terapeutica, gli ansiolitici insieme agli ipnotici e sedativi la spesa complessiva per questa tipologia di farmaci raggiunge circa 1000 miliardi di vecchie lire (circa 520 milioni di euro), quasi il 20% della spesa complessiva Bollettino d’informazione sui farmaci, lug-ott 2001

Spesa per farmaci ansiolitici-ipnotici Nel 2001, il 70% dell’intera spesa per ansiolitici-ipnotici è stata a carico di sole 3 molecole: lorazepam, alprazolam e bromazepam Pancheri e Romiti, 2003

Ministero salute: Fascia C, la spesa diminuisce Spesa per farmaci ansiolitici-ipnotici Ministero salute: Fascia C, la spesa diminuisce I cittadini hanno speso per farmaci di fascia C, cioè a totale carico loro, 3.026 milioni di euro nel 2004 contro i 3.100 milioni dell'anno precedente. La spesa per questi medicinali, dunque, non e' aumentata ma, addirittura, lievemente diminuita. Lo dimostrano i risultati dei controlli dei Carabinieri dei NAS e dell'Agenzia italiana del farmaco, inviati al ministro della Salute Girolamo Sirchia. In particolare, spiega il ministero in una nota, la spesa più consistente per i medicinali di fascia C riguarda l'acquisto di ansiolitici, efficaci da un punto di vista esclusivamente sintomatologico, mentre tutte le patologie gravi e croniche del sistema nervoso centrale, come depressione e psicosi, sono trattate con farmaci a carico del Servizio sanitario nazionale, cioè gratuiti. Secondo i dati, la spesa per medicinali in fascia A è aumentata nel 2004 dell'8% rispetto al 2003. Questo dimostra, sottolinea il ministero, un aumento della copertura da parte del SSN e nessun incremento di spesa per i farmaci da parte dei cittadini per compensare carenze del Prontuario farmaceutico nazionale. DoctorNews, 9 Mar 2005

BDZ : Principi generali di terapia. Tra le varie BDZ oggi disponibili esistono nette differenze per quanto riguarda la loro affinità per i recettori specifici, le loro caratteristiche farmacocinetiche, il tipo e la quantità dei metaboliti attivi. Bellantuonoet al., 1989; Serra, Gessa, 1990.

BDZ : Principi generali di terapia. L’affinità per i recettori determina essenzialmente la potenza della molecola e quindi il suo dosaggio medio ottimale, le altre caratteristiche sono più strettamente in rapporto con le esigenze cliniche legate al tipo di intervento terapeutico. La scelta della benzodiazepina specifica è dunque basata sulle caratteristiche di farmacocinetica che meglio si adattano alle particolari esigenze Cliniche. Bellantuonoet al., 1989; Serra, Gessa, 1990.

LA SCELTA DELLA MOLECOLA Caratteristiche ALTA VELOCITA’ DI ASSORBIMENTO ALTA LIPOFILIA ALTA VELOCITA’ DI ELIMINAZIONE BASSA LIPOFILIA BASSA VELOCITA’ DI ELIMINAZIONE ( PIU’ LUNGA EMIVITA) SCARSITA’ DI METABOLITI ATTIVI METABOLISMO DI CONIUGAZIONE Effetto desiderato (obiettivo Terapeutico primario) RAPIDITA’ DI AZIONE DURATA DI AZIONE RIDOTTA DURATA DI AZIONE PROLUNGATA MINIMIZAZIONE DEL RISCHIO DIPENDENZA MINIMIZZAZIONE DEL RISCHIO DI ACCUMULO

DURATA DEL TRATTAMENTO La durata programmata del trattamento è assai variabile in funzione della diagnosi e delle caratteristiche cliniche specifiche del singolo caso. ANSIA ACUTA 7-15 GIORNI ANSIA CRONICA 3-6 MESI DISTURBO DI PANICO 8-12 MESI

SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO MOMENTO CRITICO DI OGNI TERAPIA BENZODIAZEPINICA Il dosaggio terapeutico deve essere ridotto progressivamente in un arco di tempo piuttosto lungo: DIAZEPAM 2,5 mg ogni 2 settimane LORAZEPAM 0,5 mg ogni 2 settimane ALPRAZOLAM 0,5 mg ogni 2 settimane

LINEE GUIDA GENERALI Decisione trattamento Diagnosi di un disturbo psicopatologico per il quale vi sia una precisa indicazione al trattamento con BDZ La scelta va effettuata sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche e metaboliche delle singole molecole in funzione del quadro clinico Dosaggi minimi sufficienti per il controllo dei sintomi d’ansia (molto variabili in rapporto ai singoli casi) Non superiore ad alcuni mesi Riduzione molto progressiva dei dosaggi con parallelo supporto e rassicurazione Scelta benzodiazepina Dosaggi Durata trattamento Fine trattamento

Effetti indesiderati delle BDZ Sintomi lievi e più frequenti Obiettivi Eccessiva sedazione Sonnolenza diurna Rallentamento Riduzione dell’attenzione Alterazioni del coordinamento motorio Soggettivi Testa “ovattata” o “confusa” Riduzione della reattività emotiva Riduzione delle capacità di fissare ricordi recenti Sensazioni di vertigine e di eccessivo rilassamento musc

Effetti indesiderati delle BDZ Sintomi più gravi e rari Atassia Disartria Diplopsia Ipotensione Tremori Molto rari Legati a iperdosaggio relativo Richiedono riduzione del osaggio Richiedono astensione dalla guida e da alcune attività lavorative

Effetti indesiderati delle BDZ Sintomi paradossi Aumento dell’ansia Aggressività-ostilità Irritabilità Insonnia Molto rari Richiedono sospensione tratt.

Effetti indesiderati delle BDZ eccessiva sedazione riduzione performance psicomotorie effetti residui (hang over) altri (rari): stati confusionali, atassia, effetti paradossi

i disturbi secondarisi manifestano con una progressione più o meno rapidain funzione del dosaggio utilizzato.

BDZ: uso clinico Disturbi d’ansia Insonnia (datante da poco tempo od occasionale) Epilessia Come miorilassanti ad azione centrale In preanestesia

Terapia farmacologica dei disturbi d’ansia

Disturbi d’Ansia È nel trattamento farmacologico dei Disturbi d’Ansia che le BDZ trovano la loro principale indicazione tradizionale. Per alcuni Disturbi d’Ansia i dati suggeriscono un’efficacia analoga per alcune BDZ e per alcuni farmaci antidepressivi, per altri il trattamento benzodiazepinico appare preferenziale ma senza una costanza di risultati, per altri ancora i trattamenti oggi disponibili sembrano avere solo un’efficacia sintomatica.

Disturbo d’Ansia Generalizzato Dato il carattere tendenzialmente cronico del disturbo è opportuno che vengano usate BDZ a media o a lunga durata per garantire una costante copertura farmacologica anche in fase di saltuarie discontinuità di somministrazione Nella fascia di età compresa tra i 20 e i 60 anni, in condizioni epatiche normali e in assenza di terapie concomitanti con farmaci metabolizzati per ossidazione possono essere usate varie BDZ a emivita medio-lunga ( per es diazepam ) tenendo presente la produzione dei metabolici attivi. Nel soggetto anziano, nei pazienti con condizioni epatiche compromesse e se viene effettuata una somministrazione concomitante di farmaci metabolizzati per ossidazione è preferibile utilizzare BDZ a durata di azione intermedia con scarsa produzione di metabolici attivi e con metabolizzazione epatica effettuata con meccanismi di coniugazione ( per es. lorazepam ).

Terapia farmacologica del disturbo d’ansia generalizzata I trattamenti farmacologici per i quali esiste in letteratura la maggiore evidenza sono le benzodiazepine, l’imipramina, gli SSRI, la venlafaxina e il buspirone (Consensus conference della SOPSI, 2001).

Disturbo di Panico ALPRAZOLAM a dosi sufficientemente elevate ( 4,5-6 mg/die ) è una terapia consigliabile per la sua efficacia nel Disturbo di Panico. la terapia con alprazolam ( o eventualmente con altre BDZ ) va iniziata con dosi basse ( 1 mg/die ) e progressivamente incrementata nel giro di 7-15 giorni fino a raggiungere il dosaggio terapeutico di 4-6 mg/die. Il trattamento è quindi protratto fino al controllo soddisfacente degli attacchi di panico e dei disturbi di evitamento agorafobico . Ciò in genere richiede mediamente tre mesi di terapia prima di iniziare una lenta riduzione dei dosaggi. Lo scalaggio del dosaggio di alprazolam deve essere molto lento. Viene consigliata una riduzione di 0,5 mg ogni 2-3 settimane per minimizzare gli effetti della sindrome da sospensione.

Terapia farmacologica del disturbo di panico e agorafobia È stato dimostrato che sono efficaci quattro classi di farmaci: SSRI TCA BDZ IMAO I farmaci possono essere sospesi dopo 6-8 mesi dalla completa scomparsa di attacchi maggiori o minori, la sospensione deve essere graduale qualsiasi sia il farmaco utilizzato e si deve protrarre per un periodo variabile da 1 a 3 mesi; in caso di ricaduta, i pazienti rispondono generalmente in modo positivo alla ripresa del trattamento con lo stesso farmaco usato in precedenza e un nuovo tentativo di sospensione può essere intrapreso dopo un periodo di tempo variabile dai 3 ai 6 mesi.

Fobia Sociale il trattamento con BDZ sembra ottenere solo risultati marginali, temporanei e sintomatici senza incidere sull’essenza del disturbo.Prove cliniche hanno segnalato come alcune BDZ ad alta potenza come l’alprazolame il clonazepam possono essere utili producendo una rapida comparsa dell’effetto terapeutico.

Terapia farmacologica delle fobie semplici ?

Terapia farmacologica della fobia sociale Presentazione sintomatologica FS non-generalizzata con situazioni e performance solo occasionali e prevedibili FS non-generalizzata con situazioni e performance frequenti e imprevedibili FS generalizzata Terapia ß-Bloccanti Benzodiazepine (al bisogno) Antidepressivi (inibitori delle monoaminossidasi, serotoninergici) Benzodiazepine ad alta potenza Schneier e coll., 1996, mod.

Fobia Sociale: trattamento E' opportuno fornire al paziente previsioni realistiche sugli effetti della terapia per evitare un'aspettativa di "effetto magico" del farmaco a spese degli sforzi individuali nell'esposizione alle situazioni temute. Liebowitz, 1992

Benzodiazepine nella fobia sociale vantaggi svantaggi Efficacia Breve latenza d’inizio d’azione Buona tollerabilità Maneggevolezza Possibilità di utilizzo al bisogno Sedazione iniziale Difficoltà nella sospensione Potenzialità d’abuso Non efficaci nella depressione

Disturbo Ossessivo-Compulsivo Le BDZ non vengono ritenute efficaci come trattamento di prima scelta, trovano tuttavia un impiego abbastanza diffuso come terapia associata al trattamento di base con clomipramina o SSRI. E’ infatti impressione clinica diffusa che l’associazione di una BDZ ( generalmente a lunga emivita e con effetto clinico protratto ) riduca i sintomi di ansia generalizzata che quasi costantemente si accompagnano alla sintomatologia ossessiva di base.  

Disturbi Depressivi Non esiste sufficiente evidenza clinico-sperimentale che suggerisca una efficacia specifica delle BDZ nella terapia della depressione maggiore, tuttavia numerosi studi hanno suggerito come alcune di esse possano avere una efficacia terapeutica sui sintomi depressivi quando essi si presentino associati a sintomi d’ansia. Sono in genere in questo contesto preferibili BDZ a lunga durata d’azione anche se con rapidità d’azione ridotta

Bhoopathi PS , Soares-Weiser K. 2006 ). Schizofrenia Non ci sono elementi sufficienti per ritenere che le BDZ abbiano un’efficacia primaria nel trattamento della schizofrenia tuttavia le BDZ hanno un largo impiego come terapia secondaria e collaterale alla terapia neurolettica: L’uso di una BDZ ( lorazepam ) a dosaggi relativamente elevati permette di ridurre il dosaggio del neurolettico associato ( aloperidolo ) a parità di effetti terapeutici. Secondo studi recenti sembra che le BDZ possano avere alcuni effetti nella discinesia tardiva indotta da neurolettici ma per il momento il trattamento rimane sperimentale e non è usato di routine nelle pratica clinica. Bhoopathi PS , Soares-Weiser K. 2006 ).

Classificazione clinica delle Insonnie: INSONNIA Classificazione clinica delle Insonnie: Tipo Durata Iniziale transitoria Difficoltà nell’induzione del sonno Da 1a 7 gg Centrale intermedia Buona induzione, ma risveglio/i durante il sonno Fino a 3 settimane terminale iterminale Risveglio precoce, senza possibilità di addormentamento Oltre 3 settimane

INSONNIA Nella gestione clinica della terapia con BDZ va anzitutto tenuto presente il tipo di insonnia. Mentre infatti nell’insonnia iniziale sono valide le scelte basate essenzialmente sulla rapida induzione del sonno e sulla breve durata d’azione, nel caso dell’insonnia terminale o intermedia può essere consigliabile usare BDZ a più lunga durata d’azione che garantiscano una concentrazione plasmatica protratta alle prime ore del mattino Per quanto riguarda la durata del trattamento è diffusa opinione che esso debba essere protratto per il minor tempo possibile. Più lungo infatti è il periodo di assunzione tanto è più probabile che il paziente entri in una condizione di assunzione cronica serale di BDZ.

INSONNIA Gli ipnotici non benzodiazepinici ( zoppicone, zolpidem ) hanno meno effetti collaterali delle BDZ pur presentando una simile efficacia ( Grunstein 2002 ). gli agonisti dei recettori benzodiazepinici ( BDZRAs ) sono efficaci nel ridurre il tempo di addormentamento, aumentano il tempo totale di sonno, riducono il tempo necessario per il risveglio e migliorano la qualità del sonno senza lo sviluppo di tolleranza (walsh JK, 2004)

ALTRI USI DELLE BDZ Le BDZ hanno una buona efficacia nel trattamento della catatonia acuta sia causata dall’astinenza da BDZ sia da altri fattori. Il dosaggio raccomandato è lo stesso in entrambi i casi ed il lorazepam è la BDZ più studiata e rappresenta la migliore opzione di trattamento ( Van Dalfsen et all 2006 ). Secondo studi recenti sembra che le BDZ possano avere alcuni effetti nella discinesia tardiva indotta da neurolettici ma per il momento il trattamento rimane sperimentale e non è usato di routine nelle pratica clinica ( Bhoopathi PS , Soares-Weiser K. 2006 ).  

Controindicazioni e precauzioni nell’uso delle BDZ gravidanza e periodo perinatale malattie epatiche paziente anziano (facile lo stato confusionale per l’accumulo da deficit di metabolizzazione)

Benzodiazepine e gravidanza L’azione delle BDZ sul feto è stata ed è tuttora oggetto di ampia discussione.Essa può essere vista nella doppia prospettiva della teratogenicità somatica e della teratogenicità comportamentale. Estese sperimentazioni in fase preclinica tenderebbero ad escludere una possibile teratogenicità somatica. Anche se l’associazione diazepam-fumodi sigaretta sembra potenziare notevolmente il rischio di malformazioni fetali.

Misuso delle BDZ Intossicazione cronica: pazienti di età adulta, classe media, sofferenti di insonnia, ansia cronica, disturbi somatoformi Intossicazione episodica: adolescenti e giovani adulti per occasionali “stati di euforia sociale” o sensazioni di benessere Associazione con oppiacei, alcool, amfetamine, barbiturici in poliabusatori Maremmani e Pacini, 2001

Misuso delle BDZ Uso a lungo termine: 7-17% Uso giornaliero per almeno 1 anno: dal 6% della Svezia al 33% del Belgio (Italia=14%) Pancheri e Romiti, 2003

Misuso delle BDZ Attualmente non esiste alcuna indicazione che l’uso a lungo termine delle BDZ possa indurre all’abuso o all’aumento progressivo delle dosi. Questi fenomeni sembrano essere presenti pressoché esclusivamente in pazienti con abuso pregresso o concomitante di altre sostanze. Tuttavia l’assunzione di dosi terapeutiche di BDZ per lunghi periodi può senza dubbio indurre dipendenza con sindrome da astinenza alla sospensione. Per quanto riguarda l’uso non medico delle BDZ, negli USA, viene riferita l’assunzione a scopo non medico di BDZ nell’1,7% della popolazione, prevalentemente in soggetti con dipendenza da altre sostanze (oppioidi, alcolici, cocaina, stimolanti, ecc.) e di età compresa tra i 18 e i 25 anni Perugi, Michelini, Frare, 2002

Misuso delle BDZ le BDZ producono un effetto di rinforzo (risultati ottenuti con diazepam, triazolam, alprazolam, oxazepam, prazepam, halazepam, lorazepam e clordiazepossido), con differenti profili farmacocinetici (insorgenza degli effetti lenta o rapida, eliminazione lenta o rapida) diazepam, triazolam, alprazolam e lorazepam presenterebbero una maggiore potenzialità di abuso la capacità delle BDZ di indurre abuso risulta tuttavia sempre inferiore a quella di altri sedativi come il metaqualone e i barbiturici la tolleranza alle BDZ sembra essere esclusivamente di tipo farmacodinamico (modificazioni recettoriali) Perugi, Michelini, Frare, 2002

Misuso delle BDZ è esperienza clinica comune che la tolleranza agli effetti sedativi delle BDZ si sviluppa, in pochi giorni, per la maggior parte dei pazienti; solo una piccola percentuale presenta tolleranza agli effetti terapeutici e pochi aumentano in maniera considerevole le dosi di BDZ per ottenere l’effetto desiderato trattamenti farmacologici per la sindrome da astinenza: clonidina -, beta bloccanti -, buspirone , carbamazepina ++ (Schweizer et al., 1991), acido valproico +++, antidepressivi triciclici (imipramina) e SSRI, captodiamina (!?!) Perugi, Michelini, Frare, 2002

BDZ: intossicazione acuta astenia muscolare profonda sonnolenza atassia ipotensione ipotermia stato confusionale disartria Sono gli stessi sintomi del sovradosaggio I più caratteristici sono l’atassia e la disartria

Astinenza da sedativi, ipnotici o ansiolitici Criteri diagnostici del DSM IV TR (2000): A. Cessazione dell’uso prolungato di dosi elevate di un sedativo, ipnotico o ansiolitico, o riduzione della quantità di sostanza usata. B. Comparsa, dopo alcune ore o giorni, di almeno due dei seguenti sintomi: 1. nausea o vomito; 2. illusioni o allucinazioni transitorie visive, uditive o tattili; 3. iperattività del sistema nervoso autonomo (p.e. tachicardia e sudorazione); 4. ansia; 5. agitazione psicomotoria; 6. tremore grossolano delle mani; 7. insonnia; 8. crisi di Grande Male. C. I sintomi sono causa di stress o comportano una significativa compromissione in ambito sociale, lavorativo o in altre importanti aree funzionali. D. Esclusione di ogni altro disturbo mentale o fisico.

FENOMENI DISPERCETTIVI Sindrome da sospensione di BDZ SINTOMI PSICHICI Ansia, tensione Agitazione, irrequietezza Irritabilità, aggressività Perdita di energia Difficoltà di concentrazione, memoria Depressione Depersonalizzazione e derealizzazione Delirium SINTOMI SOMATICI Insonnia Appetito , nausea, vomito Dolori e contrazioni muscolari Dolorabilità diffusa, sindrome simil-influenzale Tremori, vertigini, instabilità Sudorazione Convulsioni tipo Grande Male FENOMENI DISPERCETTIVI gusto metallico, iperosmia, iperacusia, fotofobia, parestesie, ipersensibilità al tatto, allucinazioni visive

Sintomi da brusca sospensione di BDZ più frequenti: stati d’ansia, insonnia, irritabilità, nausea, cefalea, palpitazioni, tremori, sudorazione meno frequenti: dolori muscolari, vomito, abbassamento della soglia delle sensopercezioni rari: convulsioni, depersonalizzazione

Disintossicazione da BDZ Stabilire la dose abituale di mantenimento sulla base dell’anamnesi Dividere la dose di mantenimento in dosi equivalenti di diazepam e somministrarle per due giorni Diminuire la dose del diazepam del 10% al giorno in poi Aggiungere 5 mg di diazepam per os ogni 6 ore se necessario per la comparsa di segni di peggioramento della sindrome da astinenza (F.C., P.A., sudorazione profusa) Quando la dose di diazepam si avvicina al 10% di quella iniziale, ridurre lentamente la dose nell’arco di 3-4 giorni e quindi sospendere Frances & Franklin, 1994