Sindrome del dolore vescicale CISTITE INTERSTIZIALE Angela Di Girolamo Villa delle Ginestre ASP6 - Palermo

BPS /IC E’ una malattia rara, secondo la definizione della Unione Europea che definisce RARA una patologia che colpisce meno di 5 persone su 10.000 abitanti della C. E. Unico fattore di rischio accertato è rappresentato dal genere femminile, con un rapporto F: M = 9 :1. La patologia insorge in media, intorno ai 40 anni

EZIOLOGIA : Ipotesi Difetto negli strati di rivestimento della mucosa vescicale ( urotelio ) I GAG, mucopolisaccaridi, rendono l’urotelio impermeabile all’urina e resistente ai microtraumi. Per cause non note, i GAG perdono la loro funzione, la parete vescicale diventa porosa e l’urina penetra : si formano ulcerazioni e fessure che facilitano il passaggio dell’urina all’interno della parete vescicale, provocando infiammazione cronica.

EZIOLOGIA : Ipotesi Iperattività mastocitaria È stato riscontrato il doppio del numero di mastociti attivati nell’urotelio e 10 volte di più nel detrusore in soggetti affetti da IC, rispetto al gruppo di controllo.

EZIOLOGIA : Ipotesi Autoimmune Giustificherebbe la comorbilità con alcune patologie che condividono una dysregulation sistemica del sistema immunitario coma la Fibromialgia Sindrome di Syogren Artrite Reumatoide LES Tiroidite di Hashimoto

EZIOLOGIA : Ipotesi Infiammazione neurogenica Del midollo spinale, si determinerebbe un aumento di impulsi che provocherebbero una stimolazione continua sulle fibre nervose, responsabili del funzionamento vescicale, provocando un’infiammazione cronica ( neuroflogosi ).

EZIOLOGIA : Ipotesi Infezioni batteriche ricorrenti Possono scatenare il processo dell’infiammazione cronica

EZIOLOGIA : Ipotesi Predisposizione genetica Le parenti di primo grado di pazienti con BPS/IC hanno un rischio 17 volte maggiore.

EZIOLOGIA : Ipotesi Fattore Antiproliferativo Peptide in grado di inibire la proliferazione delle cellule epiteliali della vescica, inibendo la produzione di heparin-binding-Epidermal Growth Factor : la diminuzione dei livelli non solo nelle urine ma anche nel siero, indica che la IC può essere una manifestazione urinaria di una malattia sistemica.

Fisiopatologia In seguito al danneggiamento del coating (barriera uroteliale), si può verificare il passaggio, tra le cellule uroteliali della parete vescicale, di sostanze ad azione infiammatoria che portano alla attivazione dei mastociti. Queste cellule, attraverso fenomeni di moltiplicazione del loro numero, di migrazione in sedi vicino alle terminazioni nervose e vascolari e di iper-degranulazione, liberano nell’interstizio dell’urotelio, una grande quantità di mediatori chimici ad attività pro-infiammatoria:

Fisiopatologia Citochine, ammine vasoattive, enzimi proteolitici, istamina, NGF, triptasi, serotonina. L’iperattivazione mastocitaria può portare alla infiammazione neurogenica, caratterizzata dal reclutamento e stimolazione di quote crescenti delle piccole fibre nervose nocicettive vescicali, le fibre C. L’eccitazione di tali fibre C in periferia (vescica, nervi pelvici), genera una condizione di ipereccitabilità centrale midollare, con tendenza all’automantenimento, denominata fenomeno dello WIND UP che si traduce in italiano con «caricare avvolgendo», come avviene per la molla di un orologio.

Fisiopatologia Anche a livello centrale midollare, l’infiammazione neurogenica è mediata da cellule ad azione mastocita-simile, le cell della microglia. Infiammazione neurogenica periferica e centrale realizzano il fenomeno denominato «Neural axial central sensitization» caratterizzato da tre modalità di alterazione della lettura corticale delle afferenze :

Fisiopatologia ALLODINIA : stimoli sensitivi non dolorosi vengono invece percepiti come molto dolorosi IPERALGESIA : lievi stimoli dolorosi vengono avvertiti come molto dolorosi DISESTESIA : deboli stimoli propriocettivi generano sensazioni sgradevoli.

Fisiopatologia Un esempio di tali alterazioni sensoriali a livello vescicale è rappresentato proprio dal sintomo principale che è il dolore vescicale correlato col riempimento dell’organo : un modesto quantitativo di urine ( 150 ml. ) letto dalla corteccia cerebrale come una « normale sensazione di iniziale riempimento vescicale», in questa condizione provoca la comparsa di dolore, peso e discomfort alla vescica, con intensificazione al progressivo riempimento vescicale. Il DOLORE vescicale, da SINTOMO, diviene MALATTIA esso stesso.

Fisiopatologia - Disfunzione della barriera epiteliale - Attivazione mastocitaria - Infiammazione neurogena

Fisiopatologia Tali elementi rappresentano il target delle attuali terapie che son rivolte alla riparazione della barriera endoteliale, alla stabilizzazione dei mastociti, alla neutralizzazione dell’infiammazione neurogena e alla modulazione dell’attività neurale fino all’ampliamento o alla sostituzione della vescica

Fisiopatologia Qualunque siano le cause iniziali, queste determinano un insulto vescicale che anziché autolimitarsi innesca una cascata di eventi che perpetuano il danno, determinando una condizione dolorosa vescicale cronica associata a disturbi minzionali che può esitare in fibrosi della vescica e tramite i processi di neuro-plasticità, in un dolore neuropatico cronico. Gli eventi agiscono innescando un circolo vizioso che tende a mantenere se stesso

Comorbilità Sono descritte associazioni con: Lupus eritematoso sistemico ( LES ) Sindrome di Sjogren Fibromialgia Morbo di Chron Sindrome dell’intestino irritabile Sindrome della Stanchezza cronica Tiroidite Vulvodinia Emicrania Artrite Reumatoide Endometriosi Prostatiti croniche Disfunzioni del pavimento pelvico

Criteri Diagnostici Elementi Clinici: Obbligatori Presenza da almeno sei mesi, di un dolore pelvico percepito come riferibile alla vescica e che si accompagna ad almeno un sintomo minzionale, quali il persistente forte stimolo a mingere e la pollachiuria. Elementi Clinici : Facoltativi Dolore vaginale / scrotale, perineale, anale Dolore che si accentua con il riempimento vescicale Disuria Dispareunia

Elenco degli accertamenti appropriati per la Diagnosi e la Classificazione Valutazioni Cliniche Esame fisico pelvico incluso vaginale e vulvare con valutazione dei Tender e Trigger Points Calibraggio uretrale Esplorazione rettale Diario minzionale (con orario e volume di ogni minzione x almeno 3 giorni) Scale di misurazione del dolore ( VAS) Questionari ( Pelvic Pain - Urgency/Frequency Scale, QoL, IPSS )

Elenco degli accertamenti appropriati per la Diagnosi e la Classificazione Valutazioni strumentali NECESSARIE Esame urine completo, Urinocoltura Citologia urinaria su 3 campioni Tampone uretrale e vaginale x ricerca micoplasmi, chlamydia Ecografia addome sup. e inf. e valutazione residuo post-minzionale Cistoscopia con idrodistensione (Pressione 80 cm H20 in anestesia spinale/narcosi profonda)

Elenco degli accertamenti appropriati per la Diagnosi e la Classificazione Valutazioni strumentali FACOLTATIVE Ecografia trans-labiale/perineale Uroflussometria/Esame Urodinamico Ricerca del Bacillo di Koch nelle urine Biopsia vescicale profonda

Malattie Confondenti Patologie note che si possono manifestare con gli stessi sintomi Carcinoma della vescica, Ca. Prostatico, IPB, Prostatite Infezioni urinarie ed uretrali Herpes Simplex e papilloma virus Pregressa radioterapia/chemioterapia Ostruzione primaria del collo Vescica neurologica, Iperattività detrusoriale, Iperattività P.P. Calcolosi urinaria, Ritenzione urinaria Diverticolo uretrale Prolasso genitale, endometriosi, vaginite Cancro cervicale/uterino/ovarico Sindrome del pudendo Ostruzione sfinterica funzionale Dolore miofasciale del P.P.

La diagnosi NIDDK (National Institute of Diabetes Digestive and Kidney diseases) criteria for diagnosis of interstitial cystitis Per fare diagnosi di cistite interstiziale il paziente deve: CRITERI di INCLUSIONE Glomerulazioni all’esame cistoscopico o la ulcera di Hunner con Dolore riferito alla vescica o urgenza minzionale Per determinare le glomerulazioni occorre riempire la vescica a tal punto da ottenere una pressione di circa 80-100 cm H20 per circa 1-2 min Le glomerulazioni devono essere Diffuse (presenti in almeno tre quadranti della vescica) Almeno 10 glomerulazioni per quadrante Non provocate da artefatti come le piccole lesioni legate alla introduzione del cistoscopio

Lesione di Hunner La ulcera di Hunner non è una ulcera cronica, ma una lesione infiammatoria con caratteristica interruzione della mucosa e della sottomucosa che viene provocata dalla distensione vescicale: l’ulcera vera e propria non dovrebbe essere soltanto una conseguenza della distensione, ma essere persistente. Pertanto Lesione e non Ulcera di Hunner La presenza (10-50%) o l’assenza della lesione sembra indicare entità di malattia differenti

La biopsia Escludere la presenza di neoplasia(lesione di Hunner) Evidenziare infiltrati infiammatori, mastcellule, tessuto di granulazione o fibrosi. Ma esiste un quadro istologico patognonomico? NO!

Test di Parson KCl sensitivity test: 40 mEq/100 ml H20 in vescica per 3-5 min Nel lavoro originale: Volontari sani: 4% di grave dolore alla vescica Pazienti con IC: 70% di grave dolore alla vescica Nonostante il lavoro sia del 1996, test non inserito nel work up

Algoritmo Terapeutico Trattamenti conservativi Terapia farmacologica orale Instillazioni endovescicali Idrodistensione vescicale ( + ev. TUR) Terapie complementari Trattamenti in protocolli sperimentali Terapia chirurgica maggiore

Terapia farmacologica orale ( discreto livello di evidenza ) Amitriptilina Cloridrato (Antidepressivo triciclico con effetto analgesico, stabilizzante mastociti, sedativo, facilitante il riempimento vescicale: 2-15 gocce/dì) Pentosano polisolfato Sodico (Eparinoide x reintegrare lo strato di GAG, stabilizza mastociti, eff. Antinfiammatorio: 300mg./dì) Idroxizina cloridrato ( Antistaminico50-75 mg./dì

Terapia farmacologica orale (appropriati ma senza un buon livello di evidenza) Cimetidina (Antagonista dei Rec. H2, x ridurre mastociti :200 mg/dì) Antidolorifici (Paracetamolo/FANS )per il controllo del dolore acuto con dose variabile. Pregabalin ( Nella terapia del dolore: 25-200 mg./dì) Gabapentin ( Nella terapia del dolore: 300-900 mg./dì)

Terapia farmacologica orale (appropriati ma senza un buon livello di evidenza Benzodiazepine Oppioidi Montelukast sodico(Antagonista dei Rec. Dei Leucotrieni D4 con riduzione del dolore, pollachiuria e nicturia) Flavossato + Propifenazone 1-3 cp. / dì Antibiotici, Antimuscarinici, Mirabegron Palmitoiletanolamide: (si oppone alla iperattività dei mastociti, modulando gli eccessi degranulatori mastocitari responsabili degli stati di alterata reattività dei tessuti pelvici innervati ( 300-600 mg.) + Polidatina ( PELVILEN ) PEA + Ac.Alfa lipoico (evita la trasmissione dell’impulso doloroso perché inibisce entrata del Calcio sulla fibra nervosa evitando la depolarizzazione + Mirra (azione morfinosimile): ( PELVINOX ) Acido Ialuronico + Condroitin solfato + Quercitina + Curcumina x reintegrare la barriera epiteliale ( IALURIL )

Instillazioni Endovescicali Dimetil Sulfossido (DMSO): per azione antinfiammatoria, analgesica, miorilassante, inibitoria della degranulazione) - No in Italia Ripristino della barriera epiteliale: Acido ialuronico o + Condroitin Solfato Eparina Adiuvanti : lidocaina (anestetico) Sodio Bicarbonato (Alcalinizzante) Amikacina+Gentamicina (coesistenza di IVU)

Altre tecniche Idrodistensione vescicale+ev. Resezione transuretrale o folgorazione dell’ulcera di Hunner. Infiltrazioni intradetrusoriali e / o sottomucose di tossina Botulinica Neuromodulazione sacrale Terapia Iperbarica Chirurgia maggiore (x aumentare la capacità vescicale o sostituire la vescica con intestino o con derivazione continente o incontinente) Agopuntura-Naturopatia-Omeopatia.