(1) UO Medicina Interna Legnano- AO Ospedale Civile di Legnano (MI) SCHNITZLER SYNDROME (an orphan disease): case report and review of literature LOGO LOGO A. Tamburello 1, P. Faggioli 1, P. Cozzi 1, V. Speziale 1, F. Capelli 1, A. Mazzone 1 (1) UO Medicina Interna Legnano- AO Ospedale Civile di Legnano (MI) BACKGROUND: Nel 1972, il dermatologo francese Liliane Schnitzler descrisse una sindrome caratterizzata da gammapatia monoclonale IgM, orticaria, febbre ricorrente, infiammazione, dolore osseo e artralgie, occasionalmente associati a linfoadenopatia e/o epatosplenomegalia. Da allora solo circa 200 casi sono stati riportati. La principale complicanza è rappresentata dall'evoluzione in una neoplasia ematologica. Recenti studi sull' efficacia degli antagonisti del recettore dell' IL-1 gettano nuova luce sulla fisiopatologia della malattia. Nel 2001 Lipsker et al. pubblicarono i criteri diagnostici, ai quali i vari autori hanno fatto riferimento per le successive pubblicazioni. De Koning ha leggermente ampliato i criteri, includendo la possibilità di una variante IgG della sindrome di Schnitzler. I casi pubblicati prima del 2007 sono riassunti nel report di De Koning su 94 pazienti con sindrome di Schnitzler , “I principali segni clinici della sindrome" includendo 102 nuovi casi. CASE REPORT: Riportiamo di seguito il caso di un uomo di 63 anni. In anamnesi remota ipertensione arteriosa. Nel 2008, all’età di 57 anni, comparsa di puntate febbrili associate a vasculite orticarioide in trattamento con steroide. Nell’aprile 2009 effettuata BOM con dubbio per malattia linfoproliferativa. Esame ripetuto nello stesso anno e nel 2010 risultato però negativo per malattia linfoproliferativa. componente monoclonale IgM. A novembre 2011 astenia, febbre intermittente, calo ponderale, linfoadenomegalia ed orticaria al tronco. Esclusa la natura infettiva ha effettuato PET wholey body con FDG, biopsia linfonodale, AAM+BOM: non diagnostici per malattia linfoproliferativa. Dimesso con diagnosi di linfoadenite cronica è stato posto in terapia steroidea con Prednisone 50 mg die seguito da tapering con beneficio (scomparsa della febbre, e delle linfoadenopatie, ma persistenza di lesioni cutanee). A febbraio 2013 PET di controllo con evidenza di lesioni epatiche di ndd. Sottoposto quindi a TC addome con MdC che poneva il sospetto di lesioni secondarie. Effettuato quindi agoaspirato epatico con esito di istologico indicativo di” verosimile malattia infiammatoria sistemica”. Avviata pertanto terapia con azatioprina 100 mg die con beneficio. Nel novembre 2014peggiormaneto delle lesioni cutanee orticariodi, comparsa di dolori ossei diffusi, febbre ricorrente, leucocitosi e PCR elevata. Alla luce della componente monoclonale e delle manifestazioni cliniche, secondo i criteri diagnostici di Strasburgo (fig. 1), è stato posto il sospetto di “Schnitzler syndrome”; effettuata una revisione della letteratura, con numerose segnalazioni sul ruolo della IL1, e di efficacia del farmaci anti IL1 ed anti IL1r (anakinra e canakinumab), in considerazione della scarsa risposta alla terapia con steroide ed azatioprina, si è deciso di proporre al paziente una terapia off label con canakinumab. Tuttavia, trattandosi di malattia orfana, la burocrazia non ci aiuta. Non è stato possibile accedere alla prescrizione per malattie rare, e non è stato possibile avere il farmaco ad uso compassionevole, considerati gli alti costi. Abbiamo chiesto di accedere ai fondi AIFA per le malattie orfane al fine di avviare il trattamento suddetto. Figura 1 Figura 2 Schnitzler syndrome: Strasbourg diagnostic criteria Obligate criteria Chronic urticarial rash and Monoclonal IgM or IgG Minor criteria Recurrent fever Objective findings of abnormal bone remodeling with or without bone pain A neutrophilic dermal infiltrate on skin biopsy Leukocytosis and/or elevated CRP   Definite diagnosis if Two obligate criteria AND at least 2 minor criteria if paraprotein IgM, and 3 minor criteria if paraprotein IgG Probable diagnosis if Two obligate criteria AND at least 1 minor criterion if IgM, and 2 minor criteria if IgG   (1) A valid criterion if objectively measured. Must be >38_C and otherwise unexplained. Occurs usually, but not obligatory, together with the skin rash. (2) As assessed by bone scintigraphy, MRI, or elevation of bone alkaline phosphatase. (3) Corresponds usually to the entity described as “neutrophilic urticarial dermatosis” (Medicine 2009;88:23–31); absence of fibrinoid necrosis and significant dermal edema. (4) Neutrophils >10,000/mm3 and/or CRP >30 mg/L. From Simon A, et al. Schnitzler’s syndrome: diagnosis, treatment, and follow-up. Allergy 2013;68(5):562–8; Conclusion: tutti i lavori sono concordi nell’individuare la terapia con Anti IL1 ed IL1r come trattamento di tale malattia. In particolare il canakinumab nei pochi casi segnalati, somministrato alla dose di 150 mg sc al mese per 3 mesi, ha determinato, sin dal 14 esimo giorno una remissione di malattia. Bibliografia: [Schnitzler L. Lesions urticariennes chroniques permanentes (érythéme petaloıde?) Cas clinique, no 46B. Journée dermatologique d’Angers 28 octobre 1972. Lipsker D, Veran Y, Grunenberger F, et al. The Schnitzler syndrome. Four new cases and review of the literature. Medicine (Baltimore)2001;80:37e44. de Koning HD, van der Meer JW, Simon A. Comment on: Schnitzlers syndrome–exacerbation after anti-TNF treatment. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1741.