DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE MP Canevini

Gabriele, 3 aa e 10 mesi Giunge alla nostra attenzione nel Marzo 2010 per impaccio motorio Secondogenito, nato da parto eutocico, a termine, a seguito di gravidanza normodecorsa Apgar 10/10, peso 3675 g, lunghezza 51 cm Periodo peri e postnatale normodecorsi

Gabriele, 3 aa e 10 mesi Allattamento al seno esclusivo fino al quinto mese, divezzamento avvenuto in epoca, senza difficoltà. Attualmente alimentazione normovariata Accrescimento staturo-ponderale regolare Difficoltà nell’acquisizione dei ritmi circadiani, frequenti risvegli notturni Controllo sfinterico vescicale avvenuto in epoca, permane encopresi

A. Familiare Nato da genitori sani, non consanguinei Gentilizio riferito indenne da patologie metaboliche, eredo-familiari o di interesse neuropsichiatrico Non patologie a carico degli apparati muscolare e nervoso

SPM Acquisizione della posizione seduta avvenuta in epoca Deambulazione con sostegno a 12 mesi, DA a 15 mesi Riferita goffaggine nella motricità grossolana e scarsa coordinazione prime parole a 2 aa, con lento arricchimento del vocabolario (attualmente ca 15 parole chiaramente comprensibili)

Osservazione di gioco e CBCL Attività di gioco semplice e ripetitiva, Produzione di frasi ripetitive e stereotipate, con presenza di gergolalie ed ecolalie CBCL: punteggio clinico nella sottoscala del ritiro relazionale

Griffiths Scale of Infant Development Si evidenzia scarsa tenuta attentiva ed irrequietezza motoria GQ = 70 (livello borderline) Età mentale 28 mesi (età cronologica 44 m) Difficoltà soprattutto nella scala relativa alla performance, organizzazione prassico-manipolatoria e nell’area di udito-linguaggio

DH diagnostico 21/06/2010 28/06/2010 Emocromo, elettroliti, PT, PTT, PCR/VES, ammonio e lattato, screening celiachia, Aaemia/uria, funz renale CPK 17049 U/l (v.n. 1-195), LDH 2201 U/l (v.n. 230-460), AST 205 U/l (v.n. 5-37), ALT 338 U/l (v.n. 7-41) Es. urine Cariotipo,X-Fragile,Telomeri ECG Fundus oculi EEG CPK 16030 U/l LDH 2034 U/l AST 215 U/l ALT 338 U/l Bilirubina Esame neurologico

ESAME NEUROLOGICO Non deficit stenici a carico dei nervi cranici di moto, mimica simmetrica, protrusione della lingua possibile MOE completi in tutte le direzioni di sguardo, pupille isocoriche, isocicliche, fotoreagenti Tono muscolare: nei limiti di norma a livello degli AASS, ipotonia bilaterale del cingolo pelvico, tibio-tarsica riducibile >90° Trofismo muscolare: masse adeguatamente rappresentate in tutti i distretti, si segnala pseudo-ipertrofia dei polpacci bilateralmente

Stenia muscolare: evidente riduzione della forza bilateralmente nelle prove contro resistenza a livello del cingolo pelvico, con slivellamento sin>dx al Mingazzini II; manovra di Gowers presente ROT a livello rotuleo e achilleo simmetrici ed ipoevocabili; normoevocabili e simmetrici a livello degli AASS. RCP in flessione bilateralmente Non tremori né dismetrie

Passaggi posturali eseguiti con lieve impaccio e risparmio Passaggi posturali eseguiti con lieve impaccio e risparmio. Deambulazione autonoma con andatura lievemente anserina, base d’appoggio allargata, viene riferita saltuaria deambulazione sull’avampiede; si evidenzia difficoltà soprattutto nei cambi di direzione, con perdita di equilibrio e necessità di appoggio monomanuale; corsa possibile con allargamento della base d’appoggio e AASS a guardia media. In conclusione, emergono elementi suggestivi di sofferenza muscolare a carico principalmente del cingolo pelvico.

Ulteriori approfondimenti Esame ecocardiografico x CMP: ndp Età ossea (RX polso sx): stimata tra 2 e 3 aa esecuzione di biopsia muscolare ed esame genetico (TC muscolare: compromissione muscolare confermata)

DISTROFIE MUSCOLARI X-linked: Autosomiche: Gruppo di malattie miopatie primitive, progressive, caratterizzate da degenerazione dei m. scheletrici, spesso con coinvolgimento multisistemico X-linked: a. Duchenne b. Becker (lenta progress) c. Emery-Dreifuss Autosomiche: a. Dei Cingoli b. Facio-scapolo-omerale c. Congenita d. Oculofaringea e. Distale

Distrofia Muscolare di Duchenne Patologia X-Linked (Xp 21.2) 1/3600-6000 maschi nati vivi 70% dei casi da una delezione a livello del gene della distrofina, nel 6% da una duplicazione e per il rimanente da mutazioni puntiformi 1/3 mutazione spontanea in pz o md; anche se sporadica, 10% ricorrenza per mosaicismo germinale In assenza di distrofina fibre contraendosi aprono pori, entra Ca, escono CPK

Segni DMD Rallentamento sviluppo motorio con frequenti cadute e difficoltà nell’alzarsi da terra e salire scale Debolezza e atrofia (ileo-psoas, poi quadricipite e glutei, poi loggia ant gamba e arti sup) Pseudoipertrofia surale Diminuzione o perdita ROT (patellare) Segno di Gowers (da 3° anno, max espressione 5-6 aa) Scapole alate (ipostenia cingolo scapolare) Andatura anserina con postura iperlordotica (x compensare debolezza glutei) Cammino sulle punte (non aggiunge dati)

Segno di Gowers

Manifestazioni multisistemiche Cardiomiopatia (quasi sempre presente e spesso causa di morte) Insufficienza respiratoria (riduzione FVC, tosse non efficace) Ritardo mentale Dilatazione gastrica e occlusioni intestinali

Storia naturale DMD Malattia caratterizzata da debolezza muscolare progressiva (in senso prox-distale), secondaria a degenerazione e rigenerazione (connettivo e adiposo) del tessuto muscolare Età media alla dg: 5 aa, per riscontro di sintomi motori In assenza di terapia: perdita capacità di deambulazione a 13 aa, morte a 19 aa per insufficienza respiratoria e/o cardiaca, oggi quarta decade

Storia naturale CPK Fase Pre-sintomatica Fase precoce deambulatoria Fase tardiva deambulatoria Fase precoce non-deambulatoria Fase tardiva non-deambulatoria Scoliosi, diminuzione funz resp Segno di Gowers CPK Compromissione aa ss, disfagia Ritardo psicomotorio Nn sale più le scale o si alza da terra

Quando sospettare DMD Eseguire CPK (AST/ALT) Inspiegato aumento delle transaminasi Se storia familiare positiva: per ogni sospetto di anomala funz musc In assenza di storia familiare: non DA oltre 18 m o Gowers positivo ad ogni età (sopratt se <5 aa) Se marcato incremento: biopsia muscolare e/o test genetici per conferma diagnosi Se negative: considerare altra diagnosi [Bushby, 2010]

Diagnosi DMD Un livello elevato di CPK nel sangue (almeno 10-20 volte superiore al normale, 15000-35000 U/l) è sempre presente ma non è specifico, conferma con AST e ALT (non epatici) Es. Neurologico con valutazione forza muscolare (<5 aa con N F musc nn esclude, >10 con N F musc esclude) Es. urine: mioglobinuria (possibile modalità d’esordio) Biopsia muscolare positiva (+ genetica), o solo genetica (EMG: miopatico) Confermata dg => counseling genetico

Aspetti neuropsichiatrici QI 1 DS inferiore alla media (soprattutto punteggio verbale) Deficit MBT verbale Maggiore rischio di DSA, disturbi comportamentali e autismo (anche in distrofia di Becker) Distrofina influenza la maturazione cervelletto e probabilemte di altre aree (ippocampo) [Young 08, Marini 07, Hinton 07, Donders 09]

TERAPIA CS al momento, o appena prima della fase di plateau (0.75 mg/Kg/die Prednisone/Prednisolone, non possibile a gg alterni) Riduzione della progressione della malattia, riduzione rischio scoliosi e stabilizza funzione polmonare Collaterali: disturbi comportamentali, riduzione della crescita, aumento ponderale, osteoporosi, ipertensione, iperglicemia e glicosuria, soppressione immunitaria/surrenale, dispepsia/ulcera peptica, irsutismo, cataratta, aspetto cushingoide e rash cutanei

Terapie sperimentali Terapia genica: reintroduzione del gene Trapianto di mioblasti da donatore (scarsi risultati, problemi di rigetto e scarsa persistenza cellule) Trapianto di cellule staminali autologhe (correggere geneticamente mesangioblasti; G. Cossu, S. Raffaele), al fine di rigenerare tessuto muscolare

MONITORAGGIO Monitoraggio della forza muscolare: timed function test, Hammersmith motor ability score, MRC muscle strength score FVC FKT e promozione di un livello moderato di esercizio fisico (piscina) Aspetti gastrointestinali, respiratori, cardiaci (periodicamente ECG, RX torace, rilevazione PA) Tutori x contratture o chirurgia (allung tend)

Grazie per l’attenzione!