M.Rinella UOC di Urologia Ospedale Buccheri La Ferla Mapping vescicale e resezione endoscopica con e senza Photo Dynamic Diagnosis: radicalità chirurgica, riduzione delle recidive, prevenzione delle complicanze M.Rinella UOC di Urologia Ospedale Buccheri La Ferla

Gradi di raccomandazione Livelli di evidenza Gradi di raccomandazione

Diagnosi Anamnesi Sintomatologia Esame obiettivo Imaging (Uro TC, ecografia, etc) Citologia urinaria/Markers molecolari urinari Cistoscopia

Cistoscopia La metodica tradizionale sfrutta la luce bianca con sensibilità pari al 62-84%. Il 15 % dei pazienti con esame citologico urinario positivo non presenta evidenza di tumore. Accurata descrizione (posizione, numero, dimensione ed aspetto endoscopico) (GR C) E’ raccomandato l’uso del diagramma vescicale EAU Non muscle-invasive bladder cancer update march 2015

TUR (resezione trans uretrale) Fare una corretta diagnosi Fare una corretta stadiazione Rimozione di tutte le lesioni visibili Deve essere effettuata in modo sistematico La strategia di resezione dipende dal numero e dalle dimensione delle lesioni

La qualità della resezione endoscopica influenza il tasso di recidiva TUR II La qualità della resezione endoscopica influenza il tasso di recidiva La presenza della muscolare è un indice surrogato di qualità della TUR Mariappan Eur Urol 2009 May;57(5):843-9 La resezione separata delle lesioni più grandi consente di ottenere informazioni sull’estensione orizzontale e verticale del tumore (LE 3) EAU Non muscle invasive bladder cancer (Ta, T1 and CIS) Limited Update March 2015 L’assenza della muscolare nella resezione è associata ad alto rischio di tumore residuo, recidive precoce, e sottostadiazione (LE 2b)

Riempimento vescicale al 50-70% Lesione piccola < 1 cm M Jurewicz, Mark S. Soloway.Turkish Journal of Urology 2014; 40(2): 73-7 Lesione piccola < 1 cm Resezione en bloc con ansa o pinza da biopsia (GR B) Herr HW, BJU International 2008;102:1242-6 EAU Non muscle invasive bladder cancer (Ta, T1 and CIS) Limited Update March 2015 Lesioni > 1 cm (GR B) parte esofitica base d’impianto EAU Non muscle invasive bladder cancer (Ta, T1 and CIS) Limited Update March 2015 TUR Muscolaris propriae Tumore residuo Fino al 67% alla re TUR Herr HW. J Urol 1999;162:74-6. Mariappan et al Eur Urol 2010;57:843-9. 24. Brausi M et al- Eur Urol 2002;41:523-31. Assente Presente Lesioni multiple e a larga base un margine di resezione allargato di 8 mm circa determina riduzione del rischio di recidiva locale dal 59% al 19% Jancke et al, Scand J Urol Nephrol 2012;46:343-7 Tumore residuo Esperienza del chirurgo Lesioni multiple Posizione delle lesioni Margine libero di resezione 49% 14% Herr HW, Donat SM. BJU International 2008;102:1242-6

White light Good Quality TURBT Cistoscopia con diagramma Resezione documentata delle lesioni Presenza di muscolare Resezione eseguita o supervisionata da un chirurgo esperto Early treatment Mariappan et al. BJU Int. 2012;109:1666-1673

Mapping vescicale Citologico positivo (GR C) Sospetto di neoplasia vescicale ad alto rischio aspetto non papillare (GR C) Il rischio di CIS è estremamente basso, <2%, nei tumori a basso rischio. Il rischio aumenta in pazienti ad alto rischio e con citologia urinaria positiva Hara et al. Int J Urol 2009 mar;16(3):293-8 Nei pazienti con tumori del trigono o del collo vescicale o di CIS o tumori multipli maggiore rischio di coinvolgimento dell’uretra o dei dotti prostatico Biopsie uretrali ore 5-7 dall’area precollicolare usando ansa del resettore (GR C) Area anomale dell’uretra prostatica (GR C) EAU Non muscle invasive bladder cancer (Ta, T1 and CIS) Limited Update March 2015

NBI (Narrow Band Imaging) Tecnica ottico digitale che consente di enfatizzare la vascolarizzazione della mucosa con spettri di banda della luce assorbiti specificatamente dall’emoglobina (luce blu e verde). Disponibile per tutta la strumentazione endoscopica (cistoscopi, ureteroscopi anche flessibili, resettori)

Luce bianca NBI

Cistoscopia a fluorescenza

con ESAMINOLEVULINATO (HEXVIX®) PDD = PHOTODYNAMIC DIAGNOSIS = Diagnosi Fotodinamica = Cistoscopia a Fluorescenza = Cistoscopia a Luce Blu con ESAMINOLEVULINATO (HEXVIX®) La tecnica prevede l’instillazione della sostanza fotosensibilizzante nella vescica mediante catetere. Tale sostanza induce un accumulo intracellulare elettivo di PAP (Porfirine Fotosensibili) nelle cellule maligne. In seguito a illuminazione con luce blu le cellule neoplastiche emettono fluorescenza rossa che contrasta con la mucosa normale e consente la visualizzazione del tumore. \1\1

PDD-Hexvix Fluorescenza rossa della PPIX nelle lesioni tumorali 1 h prima della cistoscopia Urethra catetere 14-F instillazione intravescicale Luce blue 375-440 nm Hexvix visualizzazione

mucosa di apparenza normale PDD fluorescenza del carcinoma in situ PDD del CIS Luce bianca mucosa di apparenza normale PDD fluorescenza del carcinoma in situ 16

TURB a luce blu

Detection Rate I dati dello studio registrativo di Stenzl et al dimostrano un incremento significativo dell’individuazione dei tumori Ta e T1 nel 16% dei pazienti Stenzl et al . J Urol 2010 Nov;184(5):1907-13 I dati pubblicati dimostrano una maggior detection rate della PDD vs WL (96-97% vs 77-78%) Schmidbauer et al J Urol 2004 Jan;171(1):135-8 Jocham J Urol 2005 Sep;174(3):862-6 Lo studio di Geavlete et al. conferma il vantaggio di utilizzare HAL-BLC (esaminolevulnato blue light cystocopy) rispetto alla WLC per l’individuazione di tutti i tipi di tumore (78.5% vs 70.2%, p=0.046). I dati dello studio di Geavlete et al. sono consistenti con dati già pubblicati e confermano la superiorità di HAL-BLC rispetto alla WLC nell’individuazione di lesioni addizionali in tutti gli stadi (CIS 47.6% vs 14.3%): In altre parole, in assenza della HAL-BLC, più di un paziente su tre avrebbe lasciato la sala operatoria con almeno una lesione non identificata, creando quindi le premesse per un futura «recidiva». Modifica della classe di rischio in termini di progressione e recidiva Geavlete et al BJU Int 2012 Feb;109(4):549-56

white light PDD Recurrence Rate Tutti: 45.6% Singoli: 35.3% Vantaggio significativo del PDD rispetto alla luce bianca nel tasso di recidiva a due anni: PDD Tutti: 31.9% Singoli: 23.3% Multipli: 35.4% Primitivi: 24.3% Ricorrenti: 41.2% white light Tutti: 45.6% Singoli: 35.3% Multipli: 54% Primitivi: 37.1 Ricorrenti: 59.1 Geavlete et al BJU Int 2012 Feb;109(4):549-56

Minor rischio di perforazione da riflesso otturatorio (LE: 3) LUCE BIANCA MONOPOLARE BIPOLARE Minor rischio di perforazione da riflesso otturatorio (LE: 3) Maggiore sensibilità per l’individuazione dei tumori, specie dei CIS (Kausch Eur Urol 2010 April;57(4):595-606,Mowatt Int J Technol Assess Health Care 2011 jan;27(1):3-10) (LE: 2a) Riduzione assoluta del 9% del tasso di recidiva entro nove mesi. Tempo mediano di recidiva che passa da 9 a 16.4 mesi dopo un follow up di 55 mesi (Stenzl J Urol 2010 Nov;184(5):1907-13,Grossman J Urol 2012Jul;188(1):58-62) LE: 1b Incremento della detection rate in tutti i gruppi di rischio, ma una riduzione assoluta del 10% del tasso di recidiva entro 12 mesi nel braccio con Hexvix (Burger et al Eur Urol 2013 Nov;64(5):846-54), LE: 1a PDD ha minore specificità della luce bianca (63 vs 81%) (Mowatt Int J Technol Assess Health Care 2011 jan;27(1):3-10)) TUR Aumento della detection rate versus cistoscopia a luce bianca (94.7% versus 79.2% (Cauberg et al Urology 2010; 76: 658-663) (LE: 3) e 94.8% versus 83.9% (Geavlete et al, Therapeutic Advances in Urology 2012 4(5): 211-217 Riduce il rischio di recidiva di NMIBC del 10% in un anno (Puppo et al, European Urology 2012, 61:908-913 PDD NBI

Falsi positivi in PDD (FP) Dopo TUR recente Dopo instillazione di BCG - da eseguire dopo 9-12 settimane di sospensione -La mitomicina non causa infiammazione e non è associta ad un alto tasso di falsi positivi Witjes JA Eur Urol 2010 Apr;57(4):607-14 Dopo recente o infezione in atto del tratto urinario Aree ad alto turn over cellulare come metaplasia, iperplasia ed infiammazione (Lovisa B. J Biomed Opt 2010 Sep-Oct;15(5):051606) Nello studio registrativo di Stenzl il numero di FP è stato basso (12% PDD vs10% WL) Lo studio di Geavlete et al ha evidenziato un incremento non significativo dei FP (14.7% PDD vs 11.6% WL)

Hexvix a chi? Cistoscopia negativa con citologico urinario sospetto If equipment is available, use fluorescence-guided (pDD) biopsy instead of random biopsies when bladder CIS or high-grade tumour is suspected (e.g., positive cytology, recurrent tumour with previous history of a high-grade lesion) GR B EAU Non muscle invasive bladder cancer (Ta, T1 and CIS) Limited Update March 2015 Cistoscopia negativa con citologico urinario sospetto Pazienti ad alto rischio di recidiva e progressione T1G3 Pazienti ad alto rischio di rediciva e progressione T1G3 con CIS Ristadiazione di pazienti con CIS

Numero pazienti: 50 Eta’ media 70.9 anni Nostra Casistica Numero pazienti: 50 Eta’ media 70.9 anni Indicazioni Ristadiazione di ca in situ o T1G3: 15 pz Citologia urinaria sospetta: 35 pz

Cistosocopia a luce Bianca negativa 27 pz Unifocale: 3 pz Multifocale: 22 pz Positiva 25 pz Negativa 2 pz Cistosocopia fotodinamica (Hexvix) Mapping vescicale con Hexvix Mapping vescicale random: negativo Istologia negativa:19 pz Istologia positiva:6 pz Iperplasia uroteliale tipica : 9pz Flogosi cronica :4 pz Negativa per patologia tumorale: 6 pz Ca in situ: 3 pz Ca non papillare:1 pz T1G3: 1 pz Displasia di alto grado: 1 pz

Cistosocopia a luce Bianca positiva 23 pz Negativa 2 pz Cistosocopia fotodinamica (Hexvix) Mapping vescicale con Hexvix Mapping vescicale random: negativo Istologia negativa 13 pz Istologia positiva 8 pz Iperplasia uroteliale tipica 9 pz Flogosi cronica 4 pz Ca in situ: 2 pz Papilloma:1 pz T1G1: 2 pz T1G3: 2 pz T2G3: 1 pz

Iperplasia uroteliale Marcato ispessimento della mucosa vescicale senza atipie citologiche Analisi genetiche ci dicono che molte iperplasie uroteliali mostrano le stesse anomalie genetiche dei tumori papillari (Hartmann , Am J Pathol 1999; 154:721-7; Oberdamm, J patol 2003;199:50-7 Alterazione del cromosoma 9, specialmente perdita sul 9q (primo step nella carcinogenesi del tumore vescicale) (Simoneau, Cancer Research 1996;56:5039-43; Reznikoff, Lab Invest 2004;84:465-78

TAKE HOME MESSAGES DIAGNOSI TRATTAMENTO GESTIONE La cistoscopia a fluorescenza con HEXVIX può essere usata per aiutare la diagnosi iniziale e la resezione transuretrale (Witjes 2010) TRATTAMENTO La cistoscopia a fluorescenza migliora significativamente l’accuratezza diagnostica portando a una resezione più completa e una sopravvivenza libera da malattia significativamente migliore (Stenzl 2010) GESTIONE La cistoscopia a fluorescenza rappresenta un potente strumento per la diagnosi e la gestione del BC (Witjes 2010-RCP) TAKE HOME MESSAGES

GRAZIE PER L’ATTENZIONE