Vecchi farmaci: pro e contro Giuseppe Caravaglios U.O.C. Neurologia Az. Ospedaliera per l’Emergenza Cannizzaro Catania

CARBAMAZEPINA Iminostilbene Strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici Originariamente è stata sviluppata come composto antipsicotico Ha indicazione per depressione/psicosi e nevralgia trigeminale Struttura triciclica vincente: un farmaco con 4 indicazioni (antiepilettico, antipsicotico, antidepressivo, 1° indicazione nella nevralgia trigeminale).

Meccanismo di azione Fast Na channel blocker Attenua il firing ippocampale indotto da sostanze convulsivanti. Riduce ingresso Ca++ Azione sulla trasmissione sinaptica (purine, monoamine, acetilcolina, NMDA) Azione dominante su fast Na channel nella forma inattivata: rallenta il passaggio a quella attivata.

Farmacocinetica Assorbimento Biodisponibilità 75-85% per os Lento ed imprevedibile Variabilità interindividuale Il pasto non interferisce Livelli max dopo 4-8 ore Biodisponibilità discretamente elevata, viziata da: assorbimento imprevedibile, variabilità interindividuale

Farmacocinetica Distribuzione Legame proteico 75-85% Variabilità interindividuale nel legame con le proteine e nel rapporto quota legata/quota libera La concentrazione salivare correla con la quota libera di farmaco

Farmacocinetica Biotrasformazione Metabolismo epatico Epossidazione (10,11 epossido: az. antiep.) Coniugazione Autoinduzione Calo del 50% dell’emivita nelle prime settimane Allo steady state i livelli di epossido sono la metà di quelli di CBZ Epatopatie gravi: ridurre la dose di CBZ La dialisi non influenza i livelli plasmatici

Farmacocinetica Effetto di altri AEDs su CBZ Fenitoina, Primidone, Fenobarbital Inducono il metabolismo di CBZ Stiripentolo Duplica i livelli di CBZ Valproato Inibisce epossido idrolasi: i livelli di epossido aumentano fino a 4 volte Fenitoina… si raccomanda l’uso di cbz RM per ridurre le fluttuazioni del dosaggio dovute alle interazioni tra i farmaci

Farmacocinetica Effetto di altri farmaci su CBZ I livelli di CBZ aumentano (inibizione del metabolismo) Macrolidi Calcio antagonisti (no nifedipina) Danazolo Fluoxetina Viloxazina

Farmacocinetica Effetto di CBZ su altri AEDs La CBZ è un induttore del metabolismo Abbassa la concentrazione di fenitoina, primidone, valproato, etosuccimide e clonazepam Effetto di CBZ su altri farmaci Abbassa la concentrazione di contraccettivi orali, anticoagulanti, beta-bloccanti, aloperidolo, teofillina.

Effetti collaterali Sedazione, diplopia, atassia Consiglio: iniziare con una dose molto bassa, titolare lentamente, formulazione RM, aumentare numero di somministrazioni All’inizio del trattamento o in caso di dose eccessiva: sedazione…

Effetti collaterali Reazioni cutanee gravi: Sdr. Stevens-Johnson, Lyell, dermatite esfoliativa (più frequentemente in caso di titolazione rapida) Il 5% dei pz. sviluppa un lieve rash cutaneo Il 5-10% dei pz presenta un incremento degli enzimi epatici, senza rilevanza clinica Esiste un rischio basso, ma comunque significativo di reazioni cutanee gravi: attivazione linfociti T citotossici-soppressori.

Effetti collaterali ematologici Complicazioni ematologiche gravi Trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia Molto rare Nei primi mesi di trattamento e nella popolazione anziana Effetti lievi Leucopenia e neutropenia Ridurre la dose per valori di leucociti </= 900/mm3 Sospendere CBZ se si riducono anche i globuli rossi Le complicanze ematologiche gravi sono molto rare:; è molto frequente la leucopenia.

Effetti collaterali cardiaci Raramente bradiaritmia e ritardo di conduzione A-V Cautela in caso di QT lungo ritardo di conduzione A-V Gli effetti sulla conduzione cardiaca sono rari. Warning in caso di QT lungo e ritardo di conduzione A-V.

Effetti collaterali Iponatremia (effetto dose correlato) Più frequente nell’anziano: encefalopatia acuta. L’iponatremia è un effetto collaterale dose correlato, che può essere clinicamente rilevante nell’anziano (encefalopatia acuta)

Efficacia antiepilettica Trials controllati, randomizzati CBZ vs placebo CBZ vs fenitoina CBZ vs fenobarbital CBZ vs Primidone CBZ vs Clonazepam CBZ vs Acido Valproico Cbz vs Oxcarbazepina CBz vs Vigabatrin CBZ vs Lamotrigina CBZ vs fenitoina vs fenobarbital CBZ vs fenitoina vs valproato CBZ vs fenitoina vs fenobarbital vs primidone CBZ vs fenitoina vs fenobarbital vs valproato

Efficacia Monoterapia o in add-on (bambini ed adulti) Farmaco-resistenti Mai trattati Già trattati Uno dei farmaci più efficaci Studi in monoterapia riduzione di almeno il 75% delle crisi nel 60-90% dei pz. Effetti psicotropi? E’ uno dei più efficaci: studi in monoterapia dimostrano una riduzione delle crisi di almeno il 75% nel 60-90% dei casi. Effetti psicotropi come conseguenza della riduzione delle scariche intercritiche?

Indicazioni Adulti Bambini Criptogenetiche/sintomatiche localization related Idiopatiche generalizzate con GTCS No in caso di epilessia mioclonica giovanile e nelle forme con crisi non determinate se generalizzate o parziali Bambini Epilessie idiopatiche benigne Crisi GTC in forme idiopatiche solitamente hanno risultati eccellenti (report clinici di esacerbazione delle crisi).

Dosaggio Start: 100 mg nell’adulto Titolazione: settimanale Target iniziale: 7,5 mg/kg Mantenimento: Adulti: 10 mg/kg Bambini: 20 mg/kg Può essere necessario un incremento ulteriore di dose dopo le prime settimane (fenomeno di autoinduzione) Intervallo fra le dosi Due volte al dì per dosi medie Tre volte al dì per dosi elevate

Dosaggio Forma “CR” Sviluppate alla fine degli anni ‘80. Fluttuazioni forma CR: 30% nelle 24 ore Fluttuazioni forma tradizionale: 60% Le forme RM danno fluttuazioni del dosaggio del 30% a fronte del 60% con la forma tradizionale

Impiego clinico Sindromi epilettiche localization related sintomatiche/criptogenetiche, alcune forme idiopatiche generalizzate Può peggiorare le crisi di assenza atipica e quelle miocloniche. In pazienti non ancora trattati sono spesso sufficienti dosi moderate Nelle forme “difficili” bisogna spingere fino alla dose max tollerata. Dosaggio utile nella politerapia La dose giusta è stabilita su base clinica

Pro CARBAMAZEPINA Uno dei più efficaci (crisi focali) Tollerabilità solitamente buona Costo basso Esperienza clinica notevole (trials controllati randomizzati)

Contro CARBAMAZEPINA Assorbimento variabile Epossido “attivo” Elevato legame proteico Induttore epatico Interazioni multiple e complesse Peggiora assenze e mioclonie? Occasionali effetti tossici gravi

VALPROATO Sintetizzato nel 1882 come solvente organico Acido carbossilico a catena ramificata simile agli acidi grassi endogeni Autorizzato in Europa negli anni ’60 E’indicato anche nella cura di emicrania e disordine bipolare E’ stato scoperto per caso, inizialmente utilizzato come solvente organico. E’ indicato per la prevenzione dell’emicrania e nel disordine bipolare.

Meccanismo di azione Modelli sperimentali: Azione sulle correnti Na+ Elettroshock Massimale (le crisi tonico-cloniche e parziali) Pentilentetrazolo (crisi miocloniche) Kindling (crisi parziali) Azione sulle correnti Na+ Facilita la Decarbossilasi dell'Acido glutammico (GAD) per la sintesi del GABA Inibisce il trasportatore del GABA (GAT-1) Canali Ca++ T Meccanismo di azione poliedrico che correla con l’ampio spettro di azione clinica. Inibisce l’attività parossistica in diversi modelli sperimentali: correnti Na. Altresì, incrementa i livelli di GABA a livello del SNC, agisce sulle correnti Ca++ T.

Farmacocinetica Assorbimento e distribuzione Biodisponibilità <100% Legame proteico del 85-95% La frazione libera aumenta per dosaggi >100mg/ml Il trasporto all’interno della barriera emato-encefalica è mediato da un meccanismo attivo e si verifica in modo molto rapido Ottima biodisponibilità, ma elevato legame proteico. In farmacologia, il termine viene utilizzato per descrivere sia la frazione di farmaco somministrato che raggiunge la circolazione sistemica senza subire alcuna modificazione chimica rispetto al totale somministrato sia la velocità con cui il farmaco è reso disponibile nella circolazione sistemica[1][2].

Farmacocinetica Metabolismo ed eliminazione Ossidazione e coniugazione epatica Esistono almeno 30 metaboliti Il metabolita 4-ene è associato a tossicità epatica Emivita plasmatica 4-12 ore I farmaci induttori dimezzano l’emivita Variazione giornaliera del dosaggio: differenze del 100% tra picco e valle. Metabolismo epatico complesso da cui derivano diversi mataboliti, alcuni tossici. Elevata variazione giornaliera del dosaggio: 100% differenza picco-valle.

Farmacocinetica Interazioni farmacologiche Non induce il metabolismo di altri farmaci Inibisce l’ossidazione e la glucuronazione: eleva le concentrazioni di DZP, PB, PHT, ETS, CBZ, LTG PHT, PB, CBZ inducono il metabolismo epatico di VPA (riduzione dei livelli fino al 50%) Naprossene, fenilbutazone e salicilato spiazzano VPA dal legame con albumina Non è un induttore enzimatico, ma inibisce l’ossidazione e la glucuronazione epatiche elevando la concentrazione di alcuni AEDs. Li antiepilettici induttori riducono le concentrazioni del VPA fino al 50%.

Interazione farmacodinamica favorevole VPA - LTG Pharmacodynamic interactions assume that the net activity of the two combined AEDs results from the summation of their individual receptor or non-receptor effects.

EFFETTI COLLATERALI Effetti dose-correlati: disturbi gastrointestinali (f. enteroprotette) Aumento ponderale (30% dei casi) Tremore (10% dei casi) Sedazione (encefalopatia nel 2%) Alopecia Incremento ponderale: riduzione della beta ossidazione acidi grassi Encefalopatia si verifica in associazione a PB o altre interazioni

Metabolismo mitocondriale Ipocarnitinemia Iperglicinemia Iperammonemia Spesso asintomatica Sintomatica in caso di epatopatia o deficit ciclo urea Esacerbazione in caso di difetti genetici o associazioni terapeutiche o patologie acute

Effetti endocrini Insulino-resistenza Alterazione livelli ormonali Cicli anovulatori, amenorrea, ovaio micropolicistico

Effetti cutanei Effetti ematologici Raro il rash cutaneo Deficit coagulazione Trombocitopenia Inibizione aggregazione Riduzione fattore VII e fibrinogeno Talora è necessario sospendere VPA in caso di interventi chirurgici importanti.

Effetti sul pancreas Effetti sul fegato Pancreatite acuta Evento severo, anche fatale Reversibile Effetti sul fegato Epatite acuta Bambini < 2aa. Politerapia Handicap neurologici Può dare conseguenze serie a carico del pancreas e del fegato. L’epatite acuta è temibile soprattutto nei bambini piccoli.

Raccomandazioni per ridurre il rischio di epatotossicità Monoterapia in bambini < 3 aa. Dose più bassa possibile Evitare associazione con ASA Evitare in caso di Epatopatia Disordini ciclo urea Acidemie organiche Disordini mitocondriali

Efficacia antiepilettica E’ attivo in un ampio spettro di sindromi epilettiche Prima scelta nelle forme idiopatiche con crisi generalizzate TC e assenza: controllo crisi di assenza >90% Prima scelta nell’epilessia mioclonica giovanile: controllo crisi nell’80% dei casi Efficacia parziale anche nelle forme miocloniche gravi Efficace nelle epilessie fotosensibili Il farmaco con lo spettro clinico più ampio: prima scelta nelle forme idiopatiche generalizzate.

Efficace nelle forme parziali. Ma tanto più focale è la sdr. epilettica, tanto meno efficace è il farmaco. Il 50% dei pazienti con nuova diagnosi e con crisi tonico-cloniche (di qualsiasi tipo) risulta seizure free dopo l’introduzione di VPA Prima scelta nella sdr di Lennox-Gastaut Seconda scelta negli spasmi infantili Efficace anche nelle forme parziali, il confronto con CBZ regge meno tanto più è focale la sindrome.

Impiego clinico E’ uno dei FAE più utilizzati. Prima scelta nella epi generalizzata primaria: assenze, crisi T-C, crisi miocloniche Efficace nelle crisi atoniche e nelle assenze atipiche della sdr di L-G Non meno efficace di CBZ nelle forme parziali lievi o di nuova diagnosi Nella pratica clinica è uno dei più utilizzati…

Somministrazione e dosi Formulazioni enteroprotette (rilascio immediato o lento), f. sciroppo, f. endovenosa La dose iniziale è 200 mg nell’adulto con incrementi di 200 o 500 mg, fino ad un massimo di 3000 mg/die Bambini: inizio 20 mg/kg/die, mantenimento 40 mg/kg/die In politerapia le dosi vanno aumentate Il monitoraggio sierico ha una utilità clinica limitata: non vi è correlazione fra dosaggio sierico ed efficacia

Pro valproato Ampio spettro di efficacia 1° scelta epi gen idiopatica -90% assenze tipiche -80% mioclono (e. mioclonica giovanile) Il 50% dei pazienti con nuova diagnosi e con crisi T-C è seizure free dopo VPA valproato

Contro valproato Elevato legame proteico Fluttuazioni del dosaggio Elevato numero di metaboliti Interazioni multiple e complesse Inibisce ossidazione e glucuronazione Incremento ponderale, ovaio policistico Tossicità epatica e pancreatica (bambini) valproato

Fenobarbital E’ stato introdotto nel 1912. Molto prescritto Molto economico Molto efficace Relativamente poco tossico E’ vero che è un vecchio farmaco, ma è altrettanto vero che…

Meccanismo d’azione GABAA receptor activator Efficace in diversi modelli sperimentali

Farmacocinetica Assorbimento e distribuzione Biodisponibilità 80% per os e i.m. Concentrazioni max 1-3 ore per os, entro 4 ore dopo i.m. Il cibo rallenta, l’alcol aumenta l’assorbimento L’acidosi aumenta il trasferimento dal plasma ai tessuti(e.v. in 12-60 min SNC) Nello stato di male l’ingresso di PB nel SNC è aumentato Legame proteico = 45-60% negli adulti, 35% bambini Le concentrazioni nel latte materno sono il 40% di quelle seriche Non ha una biodisponibilità eccellente (il cibo rallenta l’assorbimento). In caso di acidosi attraversa rapidamente la BE. Il legame proteico è relativamente basso.

Farmacocinetica Metabolismo ed Eliminazione Emivita più lunga degli altri AEDs: 75-120 h Nei neonati l’emivita è di circa 110 h Dopo i sei mesi scende a 21-74 h Eliminazione epatica Glucuronazione Glicosidazione E’ un potente induttore enzimatico, ma non si autoinduce L’eliminazione renale è aumentata in ambiente ricco di bicarbonati e forzando la diuresi Emivita molto lunga, soprattutto nei neonati. E’ un potente induttore. In caso di intossicazione…

Farmacocinetica Interazioni farmacologiche PB aumenta in presenza di PHT, VPA, FBM PB diminuisce in presenza di Rifampicina PB aumenta l’eliminazione di estrogeni, steroidi, warfarin, aminofillina, VPA, CBZ, CLNZ, DZP Interazione farmacodinamica con VPA: sedazione

Effetti collaterali Funzioni cognitive Aspetti comportamentali Rallentamento Deficit memoria, attenzione Aspetti comportamentali Ipercinesia nel bambino Depressione Calo libido Altri effetti cronici Alterazione della fisionomia del viso Dupuytren Osteopenia Anemia megaloblastica Effetti cognitivo-comportamentali importanti. Effetti cronici non trascurabili…

Efficacia antiepilettica Pochissimi trial controllati In un multicentrico: Efficacia paragonabile a CBZ e PHT (crisi parziali e sec gen); CBZ superiore nelle crisi parziali Effetti collaterali motori, idiosincrasici, gatroenterici: incidenza minore rispetto a CBZ, PHT Seconda scelta nella epi generalizzata primaria Efficacia: crisi neonatali, crisi febbrili, stato di male epilettico Efficacia comparabile con CBZ e PHT nelle crisi parziali secondariamente generalizzate, meno potente nelle forme parziali. Meno eventi idiosincrasici, motori rispetto a CBZ e PHT.

Impiego clinico in epilessia Economico, maneggevole: utilizzato nei paesi in via di sviluppo Seconda scelta nei farmacoresistenti. E’ indicato nell’epilessia generalizzata primaria in caso di fallimento di VPA Prima scelta nelle crisi neonatali E’ indicato nello stato di male Nella pratica clinica..economico, maneggevole; in generale è una seconda scelta..

Formulazioni e preparazioni Compresse: 15, 50, 100 mg Fiale: 100-200 mg/ml Negli adulti Dose iniziale: 30-60 mg Incrementi: 15-30 mg Mantenimento 60-240 mg/die Nei bambini Dose iniziale: 3 mg/kg/die Mantenimento: 3-8 mg/kg/die

Pro FENOBARBITAL Efficacia Basso costo Monosomministrazione Crisi neonatali, stato di male Basso costo Monosomministrazione FENOBARBITAL

Contro FENOBARBITAL Pochissimi trials controllati Potente induttore enzimatico Interazioni multiple e complesse Sedazione (adulto), ipercinesia(bambino)

Primidone E’ stato introdotto nella pratica clinica nel 1952

Farmacocinetica Metabolizzato a fenobarbital e feniletilmalonamide Azione antiepilettica determinata da PB Biodisponibilità orale<100% Legame proteico = 25% Emivita 5-18 ore, il derivato fenobarbital 75-120 ore Alla fine della fiera è metabolizzato a PB. Farmacocinetica favorevole: biodisponibilità e legame proteico.

Interazioni PHT e CBZ aumentano la velocità di conversione a fenobarbital Il VPA aumenta il rapporto PB/PRM Il Primidone abbassa i livelli di CBZ

Effetti collaterali Come PB In più: vertigini, nausea (anche dopo una sola compressa)

Impiego clinico E’ disponibile in cp 250 mg=60 mg PB Dose iniziale (adulto): 125 mg la sera Incrementi di 125 mg, fino a 500-1500 mg Posologia: 1-2 al dì

Pro Efficacia Basso costo PRIMIDONE

Contro PRIMIDONE Effetti sul SNC Reazioni acute all’inizio della terapia

Vigabatrin Introdotto nel Regno Unito nel 1989 Primo FAE sviluppato per potenziare l’azione del GABA

Meccanismo di azione Analogo strutturale del GABA Lega irreversibilmente l’enzima GABA Transaminasi (metabolizza il GABA) L’attività enzimatica ritorna normale dopo 4-6 gg. (in funzione della velocità di sintesi di nuovo enzima)

Farmacocinetica Assorbimento e distribuzione Semplice Assorbimento rapido per os Biodisponibilità orale 100% Il cibo interferisce poco Legame proteico scarso Passaggio transplacentare scarso Farmacocinetica molto favorevole.

Farmacocinetica Metabolismo ed Eliminazione Eliminato principalmente per via renale Non induce gli enzimi epatici L’emivita di eliminazione è 4-7 ore Steady state dopo due giorni Negli anziani ed in caso di bassa clearance renale: ridurre la dose

Farmacocinetica Interazioni farmacologiche Solo con fenitoina Riduce il dosaggio di circa il 25%

Effetti collaterali Nella fase di sviluppo del farmaco Vacuolizzazione intramielinica Retinopatia in alcuni roditori Molto raramente idiosincrasia o ipersensibilità acuta Comuni: astenia, sonnolenza, cefalea, vertigini, aumento ponderale, tremore, diplopia

Disturbi neuropsichiatrici (10%) Depressione Agitazione Confusione Psicosi Restringimento del campo visivo Asintomatico in più del 50% dei casi Talora irreversibile

Efficacia antiepilettica Esistono studi controllati in doppio cieco ed in singolo cieco: Nel 40-50% dei casi farmaco-resistenti riduzione delle crisi >50% Nel 10% dei casi: seizures free Molto efficace negli spasmi infantili (++ in caso di sclerosi tuberosa) Poco efficace: crisi sec. gen., sdr Lennox-Gastaut, sindromi miocloniche. Può peggiorare le crisi miocloniche e le assenze (stato di male tipo assenza)

Impiego clinico in epilessia Adulto: Inizio: 500 mg x 2 ogni 1-2 settimane Mantenimento: 1000-2000 mg Max: 4000 mg/die Bambini: Inizio: 40 mg/kg/die Mantenimento: 80 mg/kg/die Sospensione molto lenta: 250 mg ogni 2-4 settimane

Pro VIGABATRIN Farmacocinetica favorevole Efficacia nelle forme focali +++spasmi infantili della sclerosi tuberosa VIGABATRIN

Contro VIGABATRIN Effetti collaterali sul SNC Restringimento campo visivo, irreversibile?

Fenitoina Introdotta nel 1938 Efficace quanto fenobarbital e bromuro, meno sedativa Ha determinato la “scomparsa” dei bromuri

Meccanismo di azione Fast Na channel blocker Effetto inibitorio su Ca++ e sul rilascio volt-dipendente di neurotrasmettitore da parte del terminale presinaptico

Farmacocinetica Assorbimento e distribuzione Assorbimento nel piccolo intestino Il cibo “rallenta” l’assorbimento Picco max in 4-12 ore Biodisponibilità orale 95% E’ somministrabile per via venosa Ampia variabilità intra ed interindividuale I neonati assorbono scarsamente Non è somministrabile per via intramuscolare (necrosi) Legame proteico 70-95% Rapporto PHT nel latte materno /plasma è 0,2. Sono più i contro che i pro. Assorbimento nel piccolo intestino: il ph elevato induce la solubilizzazione di PHT

Farmacocinetica Metabolismo ed Eliminazione Metabolismo epatico (cit P450), nessun metabolita ha un’azione antiepilettica. Escrezione renale Il metabolismo di PHT non è lineare: esiste un valore soglia oltre il quale la concentrazione di farmaco cresce esponenzialmente aumentando la dose Due problemi principali relativi al metabolismo: utilizzal il cit P450 ed ha una cinetica non lineare.

Cinetica tipo zero La prima tappa del metabolismo della PHT ha una cinetica di tipo zero: l’enzima viene saturato e le concentrazioni di farmaco aumentano rapidamente

Farmacocinetica Metabolismo ed Eliminazione A concentrazioni plasmatiche elevate l’emivita si allunga la clearance si riduce per saturazione dei sistemi enzimatici Lo steady state: possono essere necessari anche 28 giorni I neonati eliminano più lentamente, i bambini più rapidamente degli adulti L’emodialisi ha scarso effetto sulle concentrazioni plasmatiche

Farmacocinetica Interazioni farmacologiche Profilo di interazioni più problematico: Cinetica saturabile Elevato legame proteico Metabolismo epatico tramite cit P450

Interazioni Altri antiepilettici su Fenitoina Carbamazepina e Fenobarbital Effetto imprevedibile: i livelli di PHT possono essere aumentati o diminuiti Valproato Spiazza la fenitoina dai siti di legame proteici, inibisce il metabolismo Vigabatrin Riduce la dose di PHT del 25%

Interazioni Altri farmaci su Fenitoina Amiodarone Azapropazone Diazossido Fenilbutazone Salicilati Tolbutamide Isoniazide PHT

Fenitoina su altri farmaci Riduce i livelli di CBZ, ETS, FBM, LTG, PRM, TGB, TPM Effetto variabile su VPA e PB Aumenta i livelli di warfarin Riduce i dicumarolici ed i cortisonici Riduce il praziquantel(cisticercosi) del 75% (del 10% con CBZ) Aumenta la clearance della ciclosporina del 75%

Effetti collaterali E’ utilizzata da oltre 70 anni. Molti pazienti non lamentano effetti collaterali In pratica…è utilizzata da oltre 60 anni e molti pz non lamentano…

Effetti idiosincrasici Rash cutaneo Febbre Alterazione della funzionalità epatica Iperplasia linfatica Eosinofilia Discrasie ematiche Malattia da siero Insufficienza renale Effetti multisistemici

Effetti collaterali acuti Nistagmo Atassia Sedazione Encefalopatia, esacerbazione delle crisi Movimenti involontari patologici

Effetti cronici Tessuti connettivi Sistema Nervoso Sistema immunitario Ipertrofia gengivale Alterazioni della fisionomia facciale Sistema Nervoso Atassia Neuropatia Sistema immunitario Inibisce meccanismi cellulari ed umorali (clinicamente non rilevante) Apparato ematopoietico Lieve leucopenia Macrocitosi Apparato endocrino Osteopenia Iposessualità Multisistemici

Efficacia antiepilettica Efficacia paragonabile a quella degli altri antiepilettici nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate. Il 70% dei pazienti con crisi parziali viene controllato con una monoterapia di PHT Non ha effetto su: crisi di assenza e miocloniche Può peggiorare le crisi nella epilessia mioclonica progressiva In termini di efficacia non ha nulla da invidiare agli altri AEDs nella cura delle crisi parziali

Impiego clinico nell’epilessia Fino a qualche tempo fa era l’antiepilettico più prescritto negli USA L’efficacia degli altri farmaci non è maggiore rispetto a PHT nel controllare le crisi parziali e sec gen. Indicazione per la terapia dello stato di male convulsivo Gli effetti collaterali sono diversi (non molto frequenti) La farmacocinetica “difficile” pregiudica l’utilizzo come farmaco di prima scelta. In monoterapia quando possibile

Dose e Somministrazione Via orale: compresse da 100 mg Endovenosa: 250 mg/5 ml Adulto Dose iniziale: 100/200 mg/die Dose di mantemimento: 300 mg/die Due somministrazioni Bambino Dose iniziale: 5 mg/kg/die bis in die Mantenimento: 4-8 mg/kg

Pro FENITOINA Oltre 70 anni di esperienza Efficacia elevata 70% crisi parziali è controllato con la monoterapia Stato di male convulsivo Tollerato dai più Basso costo

Contro FENITOINA Farmacocinetica “difficile” Profilo interazioni: il più complesso Inefficacia: assenze e mioclonie Effetti collaterali multisistemici

Clobazam E’ stato introdotto in Europa nel 1975 Ha una struttura chimica “modificata” che determina una perdita di 10 volte degli effetti sedativi Inizialmente utilizzato come ansiolitico Benzodiazepina a struttura modificata: perdita di 10 volte l’effetto sedativo.

Meccanismo di azione Sito delle BDZ sul recettore del GABAA Incremento flusso Cl- in entrata: iperpolarizzazione m. neuronale Blocco canali Na+/Ca++ volt-dip

Farmacocinetica Assorbimento Biodisponibilità orale 90% Tmax 1-4 ore Assorbimento rallentato dal cibo

Farmacocinetica Distribuzione Legame proteine plasmatiche è dell’83% La quota libera aumenta solo in caso di grave epatopatia e insufficienza renale La distribuzione encefalica è proporzionale alla frazione libera

Farmacocinetica Biotrasformazione escrezione Ossidazione epatica a N-desmetilclobazam (azione antiepilettica?) Emivita 10-50 ore L’emivita si riduce a 12 ore in add-on con altri FAE. Il desmeticlobazam è escreto nella bile (glucuronato) e nelle urine (solfato)

Interazioni Non modificazioni significative verso PHT e CBZ L’epossidazione di CBZ può venire potenziata PB, CBZ, PHT possono aumentare desmetilclobazam e diminuire clobazam

Effetti collaterali Sedazione, vertigini, atassia, diplopia, astenia (comuni). Disturbi del comportamento, irritabilità, depressione (occasionali) Prevalentemente cognitivo-comportamentali

Efficacia antiepilettica Nove trials controllati in doppio cieco sulle epilessie farmacoresistenti In uno studio più del 50% dei pz ha avuto una riduzione delle crisi di almeno il 50% Ottimi risultati su pazienti con crisi parziali senza generalizzazione e senza disturbi dell’apprendimento In monoterapia nel bambino è risultato efficace quanto CBZ e PHT Problema principale: tolleranza

Impiego clinico Terapia aggiuntiva Efficace in un ampio range di epilessie Terapia profilattica estemporanea Effetto rapido Bassa incidenza effetti collaterali Terapia intermittente nella epilessia catameniale Dose serale di 10-20 mg In pratica si utilizza come add-on, soprattutto come terapia estemporanea (es. epilessia carameniale

Pro CLOBAZAM Efficace nei farmacoresistenti (2a opzione) Come terapia “estemporanea” Meno sedazione rispetto ad altre BDZ CLOBAZAM

CLOBAZAM Contro Tolleranza Sedazione

Clonazepam Autorizzato in Europa nel 1975 Largamente utilizzato nel passato

Meccanismo di azione Come per le altre BDZ

Farmacocinetica Biodisponibilità orale >80% Tmax in 1-4 ore Legame proteico 86% Altamente liposolubile Passa rapidamente nell’encefalo Metabolismo epatico Acetilazione Emivita 20-80 ore

Farmacocinetica Interazioni Raramente si rileva un’alterazione dei livelli di altri farmaci Gli induttori riducono i livelli plasmatici di clonazepam Non modifica gli altri farmaci, ma subisce gli induttori.

Effetti collaterali Sedazione Ipersalivazione Depressione cardiovascolare e respiratoria Può peggiorare le crisi toniche

Efficacia antiepilettica Potente antiepilettico Nel mioclono Nelle convulsioni neonatali e nello stato di male

Impiego clinico Raramente impiegato per la sedazione e per la tolleranza Nel mioclono è un farmaco di scelta Nello stato di male convulsivo è stato soppiantato lorazepam, midazolam, diazepam La dose iniziale negli adulti è 0,25 mg Mantenimento 0,5-4 mg/die Nei bambini il mantenimento è 1-3 mg/die

Pro CLONAZEPAM Potente antiepilettico Epilessie miocloniche Stato di male convulsivo e convulsioni neonatali In add-on nei bambini

CLONAZEPAM Contro Tolleranza Sedazione Sindrome da sospensione

Etosuccimide E’ stata introdotta nel 1958 Crisi generalizzate di assenza

Meccanismo di azione Low-voltage Ca++ channel blocker Inibisce le correnti di Ca++ nel talamo Agisce anche sul GABA

Farmacocinetica Assorbimento Biodisponibilità orale 100% T-max 4 ore La formulazione a sciroppo è assorbita più rapidamente

Farmacocinetica Distribuzione Legame proteico trascurabile I passaggi placentare e nel latte materno sono agevoli

Farmacocinetica Biotrasformazione ed escrezione Metabolismo epatico: ossidazione e coniugazione con un sottogruppo del citocromo P450 I metaboliti non hanno azione antiepilettica Emivita 50-60 ore nell’adulto, 30-40 ore nel bambino Non induce gli enzimi epatici

Farmacocinetica Interazioni Non influenza i livelli serici degli altri antiepilettici o di altri farmaci Il valproato inibisce il metabolismo della ETS La carbamazepina riduce la concentrazione di ETS La rifampicina, induttore CYP3A, aumenta clearance del 90%

Interazioni farmacodinamiche

Effetti collaterali Idiosincrasie Comuni Dose-dipendenti cutanee ed ematologiche Comuni lieve leucopenia e depressione midollare Dose-dipendenti Gastrointestinali Cefalea Sedazione Encefalopatia occasionale Irritabilità fino alla psicosi Parkinsonismo

Efficacia antiepilettica Crisi generalizzate di assenza (bambino) Efficacia paragonabile a VPA No efficacia su crisi T-C Range terapeutico 40-100 mg/ml

Impiego clinico Assenze tipiche dell’infanzia Nell’adulto: rapporto efficacia/effetti collaterali a favore di VPA Bambino: Dose iniziale 10-15 mg/kg/die Mantenimento 20-40 mg/kg/die Adulto: Dose iniziale 250 mg die Mantenimento incrementi di 250-500 mg ogni 2 settimane fino a 750-2000 mg in 2 somministrazioni Steady state : Bambino: 1 settimana Adulto 2 settimane

Pro ETOSUCCIMIDE Assenze del bambino Non induce enzimi epatici No epatotossicità

ETOSUCCIMIDE Contro Effetti collaterali frequenti

TEORIA PRATICA

EFFICACIA TOLLERABILITA’

PRIMUM NON NOCERE

GRAZIE!