RUOLO DELL’EEG NELLE DEMENZE Giuseppe Caravaglios U.O.C. Neurologia Azienda Ospedaliera per l’Emergenza Cannizzaro Catania

EEG come strumento diagnostico ROADMAP Demenza EEG come strumento diagnostico Ruolo attuale Sviluppi futuri Scopo della presentazione è quello di definire il ruolo attuale dell’EEG nella diagnosi di demenza, quindi, parleremo del’EEG come strumento diagnostico per l’individuazione di marcatori di malattia, ossia di surrogati NEUROFISIOLOGICI di danno neuronale.

Ruolo attuale dell’EEG nella diagnosi di demenza

LINEE GUIDA DIAGNOSI DEMENZA L‘EEG è indicato nel sospetto di: Encefalite Malattia di Jakob-Creutzfeldt Epilessia Secondo le attuali linee guida per la diagnosi della demenza, l’EEG è indicato quando si sospetta … Pertanto, il ruolo attuale è quello di escludere alcune condizioni cliniche che possono mimare una demenza.

Elettroencefalografia convenzionale si basa sull’analisi ispettiva del tracciato L’elettroencefalografia tradizionale si basa sull’analisi ispettiva dell’EEG.

Comportamento ed EEG L’analisi ispettiva consente di discriminare diverse condizioni comportamentali attraverso la individuazione di pattern di frequenze tipiche: dalla veglia rilassata al sonno profondo o a quello sognato

Pattern morfologici e patologia

Demenze degenerative: Quali informazioni dall’analisi ispettiva dell’EEG?

Malattia di Alzheimer Incremento attività lente (delta, theta) Decremento attività rapide (alfa, beta) Rallentamento del ritmo di fondo alfa Durante il decorso della Malattia di Alzheimer l’EEG mostra ispettivamente … Le anomalie sono più evidenti nei casi ad esordio precoce, prevalentemente dalla fase intermedia di malattia

EEG nella storia naturale della Malattia di Alzheimer Lieve Aumento theta Riduzione beta Moderato Riduzione alfa Severo Aumento delta Esiste una correlazione tra stadio di malattia ed anomalie eegrafiche: nella fase iniziale si osserva un incremento del theta ed una riduzione del beta, nella fase moderata una riduzione dell’alfa, nella fase severa un aumento del delta.

Demenza a corpi di Lewy L’EEG è aspecifico Rallentamento del ritmo di fondo Attività lenta delta dominante sulle derivazioni anteriori Correlazione con l’evoluzione clinica L’altra forma di demenza degenerativa, la demenza a corpi di Lewy presenta un pattern EEG anch’esso aspecifico (rallentamento del ritmo di fondo, attività delta dominante sulle derivazioni anteriori) che correla con la gravità dello stato cognitivo del paziente.

Demenza Frontotemporale Un EEG normale a dispetto della sindrome clinica è considerato di supporto alla diagnosi clinica (Neary et al., 1998). Diversamente da AD non si rilevano rallentamento dei ritmi rapidi, né incremento dei ritmi lenti. Nella demenza fronto-temporale l’EEG è normale a dispetto di una sindrome di demenza incipiente e questo secondo Neary è di supporto alla diagnosi.

Diagnosi demenza Ruolo attuale dell’EEG Escludere alcune condizioni che possono mimare una demenza (es: encefalite, CJD, epilessia) Supportare la diagnosi indicando una differenza fra AD/DLBD e le altre forme di demenza come FTD In sintesi, il ruolo attuale dell’EEG è: a) escludere alcune condizioni che possono mimare una demenza; b) nei casi ad esordio precoce le anomalie EEG sono più evidenti in DLBD ed AD rispetto a FTD

Progressione Alzheimer Abnormal CSF Aβ42 Amyloid imaging FDG-PET MRI hippocampal volume CSF Tau Cognitive performance Function (ADL) FDG-PET MRI hippocampal volume CSF Aβ42 Cognitive performance Amyloid imaging Function (ADL) La storia naturale della malattia di Alzheimer è caratterizzata da una fase presintomatica, una fase prodromica, una fase in cui si osserva una sindrome di demenza. CSF Tau Normal Time Presymptomatic Prodromal Dementia Aisen PS Alzheimers Dement. 2010

Diagnosi precoce Iniziare più precocemente il trattamento Stop iter diagnostico Aiutare i familiari a capire ed accettare Programmare decisioni legali e finanziare Aiutare paziente e familiari a fare scelte circa lo stile di vita da adottare Migliore management comorbidità Maturare il momento di sospensione della patente Partecipare ai clinical trial per i nuovi farmaci Ci sono una serie di buoni motivi per avere una diagnosi precoce Cummings, 2011

L’analisi quantitativa dell’EEG La commercializzazione degli apparecchi digitali (unitamente a software dedicati) e la rapida crescita della potenza di calcolo dei computer hanno consentito l’analisi di volumi sempre maggiori di dati grezzi.

Più obiettivamente, l’analisi quantitativa dello spettro di frequenza del tracciato eegrafico dimostra una correlazione tra EEG e gravità della malattia

L’analisi quantitativa dell’EEG come rivoluzione copernicana Le recenti acquisizioni circa l’analisi matematica dei segnali hanno fatto si che oggi l’elettroencefalografia rappresenta un vero e proprio strumento di neuroimmagine, capace di fornire informazioni spazio-temporali dettagliate circa la fisiologia e la patologia. Ciò è particolarmente vero se consideriamo il crescente interesse in tema di dinamiche temporali dei network cerebrali e la compatibilità dell’EEG con le altre tecniche di neuroimmagine. L’analisi quantitativa dell’EEG come rivoluzione copernicana

Avanzamento della tecnologia Dai montaggi “a bassa densità” Ai montaggi “ad alta densità” Dalle forme d’onda Alle mappe spaziali Dal dipolo Alla topografia delle sorgenti di segnale Avanzamento della tecnologia e acquisizione ed analisi dei dati EEG. Incremento del numero degli elettrodi attivi: > 100 canali. Con l’incremento dei canali si è passati dalla visualizzazione delle forme d’onda alla rappresentazione delle mappe spaziali. L’introduzione di potenti algoritmi matematici ha reso possibile la stima della posizione delle sorgenti del segnale EEG.

EEG: risoluzione spaziale discreta L’EEG ha una risoluzione spaziale discreta dell’ordine di pochi centimetri, ma certamente inferiore a quella della RMN che è dell’ordine di alcuni millimetri. Altro vantaggio dell’EEG è quello di essere una metodica per non invasiva per definizione.

EEG: risoluzione temporale eccellente L’EEG ha una risoluzione temporale del segnale eccellente, dell’ordine dei millisecondi che è la scala dei tempi utilizzata dai pool neuronali per lo scambio di informazioni. La RMN ha una risoluzione temporale dell’ordine dei secondi, quindi, almeno un fattore 3 meno accurata.

Condizioni comportamentali ed EEG A riposo “resting-state EEG” Durante l’esecuzione di task cognitivi A partire da queste conoscenze di base…

Una nuova frontiera Resting-state: una nuova frontiera per l’EEG

Resting state EEG Scopo: individuazione di biomarkers Indicazioni: Diagnosi precoce Follow-up Risposta alla terapia Principali vantaggi: Procedura standardizzata Economica, non invasiva Somministrabile in ambiente clinico di routine Possibilità di definire un numero pressocchè illimitato di marcatori. Per una diagnosi in fase presintomatica/prodromica. Per il follow-up. Per la risposta alla terapia. I vantaggi sono intuitivi:…

Resting state EEG Invecchiamento fisiologico vs. patologico Altri marker di neurodegenerazione Progressione di malattia Di seguito presenterò una serie di dati della letteratura allo scopo di dimostrare l’utilità dell’EEG a riposo quale condizione per la individuazione di marcatori di malattia fruibili per la diagnosi individuale di malattia di Alzheimer. Nella prima parte sarà fatta una rassegna dei dati della letteratura relativi all’invecchiamento normale versus quello patologico, quindi, un’analisi comparativa dei dati provenienti dal QEEG vs quelli provenienti da altre metodiche di neuroimmagine e vs quelli relativi alla progressione clinica della malattia. In terzo luogo i dati della letteratura provenienti da studi prospettici. Infine, vi presenterò i risultati dell’analisi di connettività , che è un indice della forza delle connessioni e dello scambio di informazioni tra due o più regioni corticali diverse.

Principali parametri di analisi Indici di potenza EEG (i.e., ritmi delta, theta, alpha, beta, gamma) a riposo Connettività neuronale funzionale

Invecchiamento fisiologico vs. AD A livello di differenze di gruppo, l’attività EEGrafica a riposo si modifica con l’invecchiamento, sia esso normale, sia quello patologico. Nel caso dell’invecchiamento patologico si osserva che: i pz con AD mostrano un incremento dell’attività delta e theta, diffusamente sullo scalpo ed una riduzione dei ritmi rapidi alfa e beta; i pazienti con MCI si collocano in posizione intermedia per quanto rigaurda l’attività alfa1 Rossini et al., 2007

Resting state EEG marcatori di neurodegenerazione e stato cognitivo

Studio comparativo stato neuropsicologico dei pz con AD con la QEEG ed il flusso cerebrale. Sia l’attività theta sia quella alfa correlanon con gli indici di perfusione a livello parietale

I generatori del segnale EEG correlano topograficamente con gli indici di consumo di glucosio corticale. I risultati indicano che l’EEG fornisce un’informazione spaziale simile a quella della PET, ma con invasività, impegno economico ed accessibilità nettamente superiori.

L’ampiezza del segnale EEG a riposo è stata comparata con gli indici di atrofia cerebrale tipici della malattia di Alzheimer. L’atrofia dell’ippocampo correla con una riduzione del ritmo alfa a livello delle regioni temporali e parietali ed occipitali

L’atrofia della corteccia correla con l’attività alfa e delta

Babiloni et al., 2006 L’atrofia della sostanza bianca correla con la potenza del segnale EEG

Resting state EEG e studi longitudinali

In un follow-up di un anno, la potenza dell’attività alfa si riduce negli MCI progressive ed in AD

Passando dalla fisiologia alla patologia, una serie di evidenze sperimetnali dimostrano che AD sia in parte una sindrome da disconnessione. Diffusion tensor imaging + EEG + PET indicano una anomala sincronizzazione dell’attività neuronale: Disconnessione fibre lunghe cortico-corticali Deficit di accoppiamento sinaptico dei neuroni corticali specie di quelli colinergici.

Resting state EEG e misure di connettività neurale funzionale ANALISI DELLA COERENZA Stima il grado di connettività tra aree corticali diverse. Una riduzione della coerenza indica una minore interazione tra due aree corticali. L’analisi della coerenza è un indicatore che misura il grado di connettività tra aree corticali diverse.

Sappiamo che durante un processo cognitivo lo spettro di coerenza dell’EEG si modifica in maniera sensibile. Ad esempio durante un task esecutivo si osserva un incremento degli indici di connettività fra gli elettrodi fronto-parietali, riflettendo la messa in gioco del network fronto-parietale …the involvement of prefrontal areas in executive functions reflected by a decrease of anterior upper alpha short-range connectivity and a parallel increase of fronto-parietal long range coherence mirroring activation of a fronto-parietal network.

Determinazione della direzione del flusso di informazioni THETA ALFA GAMMA Successivamente la metodica si è affinata e con la Direct Transfer Function è possibile stimare la direzione del flusso di informazioni In questo lavoro ad esempio si osserva che il flusso di informazioni è maggiore dalle aree prefrontali verso quelle parietali durante un task di ragionamento, soprattutto in banda theta ed alfa.

In quest’altro lavoro condotto su NOLD, MCI ed AD, la direzione del flusso di informazioni dalle aree parietali a quelle frontali era NOLD>MCI>AD, a livello dei ritmi alfa e beta. Mentre nell’analisi comparativa fra normali, MCI_V+ e MCI_V-, era pèossibile discriminare i tre gruppi; in particolare, gli MCI_V- erano quelli che avevano i coefficienti più bassi di coerenza.

Indici di coerenza: aspetti definiti in AD Riduzione coerenza in banda alfa e beta Correlazione con il grado di declino cognitivo E’ un dato ormai acquisito che nel corso della M.A. la coerenza in banda alfa e beta si riduce progressivamente. Il correlato anatomo-funzionale è verosimilmente la deplezione delle fibre lunghe di associaizone cortico-corticale ed un ridotto scambio di informazioni, soprattutto delle sinapsi colinergiche. In accordo all’ ipotesi della M. di Alzheimer come sindrome da disconnessione neocorticale.

Resting state EEG: verso una applicabilità clinica E’ possibile diagnosticare la malattia nel singolo individuo?

NOLD>MCI>AD NOLD>mild AD: 89-45% MCI>AD: 92%-78% Progressione MCI verso AD: 90% (Prichep, 2006)

The novelty of the present study was the combination of LORETA source and coherence analyses of EEG rhythms to estimate the risk of conversion to AD in MCI patient Durante un follow-up di 14.8 mesi, 24 MCI progrediscono verso AD, 45 MCI subjects rimangono stabili. La conversione annuale verso AD era del 28.2%, in accordo con la letteratura 6 and 40%.

I marcatori tradizionali non sono sufficientemente accurati per potere essere utilizzati nella pratica clinica. Scopo del lavoro è stato quello di combinare diversi marcatori EEG per ottenere un indice di classificazione capace di migliorare l’accuratezza diagnostica nel predire la conversione da MCI ad AD in un periodo di 2 anni. Secondo il migliore modello, la sensibilità è stata dell’88%, mentre la specificità è stata dell’82% rispetto alla sensibilità del 64% ed alla specificità del 62% ottenute con il migliore singolo marker.

CONCLUSIONI Oggi sono disponibili marcatori EEG capaci di discriminare tra gruppi: controlli sani<MCI<AD Attività delta/theta ed alfa/beta Indici di coerenza e DTF Significato funzionale: anomala sincronizzazione dei neuroni piramidali, disconnessione tra le aree corticali

Resting EEG VANTAGGI METODICA NON INVASIVA ED ECONOMICA ACCESSIBILE IN AMBIENTE CLINICO DI ROUTINE IMPLEMENTAZIONE CONTINUA SVANTAGGI ELEVATO LIVELLO DI EXPERTISE TIME-CONSUMING

Conclusioni I surrogati neurofisiologici Accuratezza diagnostica moderata Normali vs AD: 70/80%. Applicabilità nella fase di screening della demenza Corroborare la diagnosi clinica e neuropsicologica, insieme a RMN, SPECT, PET (es.: casi con disturbo soggettivo di memoria, rischio genetico aumentato)

GRAZIE PER L’ATTENZIONE