Trattamento della malattia ricorrente Approccio chirurgico Alessandra Perutelli U.O. Ostetricia e Ginecologia 2 Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

Cancer Statistics 2015 Ovary 21,290

Trattamento della malattia ricorrente Approccio chirurgico Carcinoma ovarico avanzato dopo trattamento iniziale ottimale 5-year survival circa 30% Incidenza di recidiva dopo risposta completa alla prima linea di CT 20 - 30% early-stage e 50-75% stadi avanzati Gadducci A, Cosio S, Zola P, et al. Surveillance procedures for patients treated for epithelial ovarian cancer: a review of the literature. Int J Gynecol Cancer. 2007

Recidiva di carcinoma ovarico Ricomparsa della patologia neoplastica dopo un periodo di remissione clinica completa dalla terapia primaria Platinum-free interval - PFI (mesi) Platino sensibilità >18 mo Sensibile 12-18 mo 6-12 mo Parzialmente sensibile < 6 mo Resistente

Carcinoma ovarico ricorrente: Malattia cronica Case Report in Oncol 2008

Carcinoma ovarico ricorrente: Malattia cronica Obiettivo terapeutico Carcinoma ovarico iniziale: prevenire la recidiva / guarigione Carcinoma ovarico ricorrente: stabilizzare la malattia, QoL MALATTIA CRONICA Markman M: Viewing ovarian cancer as a ‘chronic disease’: what exactly does this mean? Gynecol Oncol 2006

Carcinoma ovarico ricorrente: Malattia cronica Nuovi agenti chemioterapici / nuove strategie terapeutiche Evoluzione tecniche chirurgiche Esperienza del chirurgo Citoriduzione completa Prolungare risposta alla chemioterapia Markman M: Viewing ovarian cancer as a ‘chronic disease’: what exactly does this mean? Gynecol Oncol 2006

Citoriduzione secondaria 56 pts

Citoriduzione secondaria

Citoriduzione secondaria

Citoriduzione ottimale 100%

Citoriduzione secondaria Procedura chirurgica eseguita almeno dopo 6 mesi di DFI dal completamento del trattamento primario (chirurgia con /senza CT) col fine di ridurre al massimo il volume tumorale Obiettivo: potenziare l’efficacia della successiva chemioterapia

Citoriduzione secondaria: obiettivi Probabilità di successo della CT dipende dal n di cellule neoplastiche Rimozione aree poco vascolarizzate della neoplasia (potenzialmente resistenti alla CT) Maggior frazione di cellule mitoticamente attive nelle lesioni più piccole (> sensibilità a CT) Necessità di minor n di cicli di chemioterapia e < rischio di CT resistenza

Obiettivi del trattamento Prolungare la sopravvivenza Ritardare la progressione di malattia Controllare i sintomi legati alla malattia Mantenere o migliorare QoL

Citoriduzione secondaria Trattamento cr ovario primario Citoriduzione completa + CT a base di platino Ruolo ancora dibattuto nel trattamento della recidiva

Citoriduzione secondaria Assenza di trials randomizzati Studi retrospettivi, ampio range temporale Assenza di uniformità nei regimi terapeutici utilizzati prima o dopo chirurgia secondaria Popolazione eterogenea (assenza di criteri di selezione) Diverse definizioni di “residuo ottimale di malattia”

Residuo ottimale di malattia La malattia residua dopo citoriduzione secondaria è il fattore prognostico di sopravvivenza più importante

Residuo ottimale di malattia Analisi retrospettiva multicentrica DESKTOP I: Solo la citoriduzione completa (assenza di malattia macroscopicamente visibile al termine della chirurgia) garantisce miglioramento prognosi La citoriduzione ottimale (malattia < 1cm) non ha impatto su OS nella recidiva del cr ovarico

Residuo ottimale di malattia: AGO DESKTOP I TRIAL: Overall Survival Harter 2006

2019 pazienti con recidiva di cr ovaio 13 studi pubblicati tra 1983 e 2000 27 studi pubblicati tra 2001 e 2007 Definizione variabile di residuo ottimale di malattia: da <2,5 cm a microscopica 30 studi (1599 pts) con dati limitati su chemioterapia II linea Mediana di sopravvivenza dopo SCRS: 30,3 mesi (range 10-62)

Sopravvivenza mediana Anno di pubblicazione Ogni 10% di incremento della % di paz sottoposte a citoriduzione completa era associato ad incremento di 2,84 mesi nella mediana di sopravvivenza (p=0,0008) Ogni anno di incremento dell’anno di pubblicazione era associato a 1,12 mesi di incremento della mediana di sopravvivenza (p=0.002)

Residuo ottimale di malattia 1986-2001 1100 pts

Residuo ottimale di malattia Cochrane 2013 Obiettivo citoriduzione secondaria: citoriduzione completa Nelle pazienti con recidiva platinosensibile di cr ovaio la citoriduzione completa (assenza di malattia macroscopica) è associata ad un significativo miglioramento di OS

Cr ovaio ricorrente: Criteri di selezione Fattori prognostici favorevoli (DFI, n siti e sede, ascite, PS, chemioterapia post chirurgia) Fattori predittivi di citoriduzione completa (DFI-PFI, Diffusione malattia, PS, Ascite, Citoriduzione primaria completa, CA125, FIGO stage)

Fattori prognostici di sopravvivenza Residuo di malattia (Harter 2006 , Bristow 2009, Zang 2011, Cochrane 2013) DFI dopo chemioterapia primaria (PFI) > 6 mesi Buon performance status: GOG (Gynecologic Oncology Group) PS < 3 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS 0 Ascite Possibilità di un efficace trattamento adiuvante (Zang 2004; Eisenkop 2000) Numero di localizzazioni di recidiva

DFI / PFI. Platino sensibilità Caratteristiche pazienti Platinum-free interval - PFI (mesi) Platino sensibilità Risposta al platino in seconda linea TTP (gg) >18 mo Sensibile 62-97% 339 12-18 mo 52-63% 275 6-12 mo Parzialmente sensibile 29% < 176 < 6 mo Resistente 10%

Sopravvivenza e Disease–free interval Stretta correlazione tra disease free interval (DFI) e OS (Eisenkop 2000, Tay 2002, Salani 2007 etc) (Eisenkop 2000) 6-12 months 13-36 months > 36 months p< 0,005 Tay, 2002

Sopravvivenza e Disease–free interval Pz con diagnosi di recidiva dopo 18 mesi di DFI, Mediana di sopravvivenza: 49 mesi Pz con diagnosi di recidiva dopo < 18 mesi di DFI Mediana di sopravvivenza: 3 mesi (P=.0013). Salani, Santillan, Bristow 2007

Sopravvivenza e Disease–free interval Tot: 789 pts SCR: 217 CT: 572 Indipendentemente dal trattamento (chirurgia+ CT / CT) TFI>24 mesi P<0.01 The role of secondary cytoreduction in the management of the first relapse in epithelial ovarian cancer H. Oksefjell, B. Sandstad, C. Trope´. Annals of Oncology, 2009

Sopravvivenza e Performance status Trial prospettico 117 pts con DFI> 3 mesi Fattori prognosti favorevoli RD Diffusione malattia ECOG PS N cicli chemio post chirurgia Zang RY, Cancer 2004 PS 0 PS 1 PS 2

Sopravvivenza e chemioterapia dopo chirurgia  6 cycles 3-5 cycles 1-2 cycles Fattori prognosti favorevoli RD Diffusione malattia ECOG PS N cicli chemio post chirurgia Zang RY, Cancer 2004

Sopravvivenza e lesioni H. Oksefjell, B. Sandstad, C. Trope. Annals of Oncology, 2009 789 pts con prima recidiva cr ovaio trattate al Norwegian Radium Hospital dal 1985–2000. 572 pts 84 pts 133 pts

Sopravvivenza e lesioni Minagouchi T. Int J Oncol 2015 Score prognostico e di citoriducibilità

Sopravvivenza lesioni e ascite Score prognostico Tot pts: 1100 Zang RY, et al BJC 2011

Cr ovaio ricorrente: Criteri di selezione Fattori prognostici favorevoli (DFI, n siti e sede, ascite, PS, chemioterapia post chirurgia) Fattori predittivi di citoriduzione completa (DFI-PFI, Diffusione malattia, PS, Ascite, Citoriduzione primaria completa, CA125, FIGO stage)

Score predittivo di citoriducibilità 561 pts DESKTOP II: Validazione AGO score Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) performance status 0 Citoriduzione completa alla prima chirurgia / stadio iniziale I-II Assenza di ascite (< 500 cc US/TC) Se i tre fattori positivi (AGO score positivo) citoriduzione completa nel 76% dei casi (DESKTOP II) nelle recidive platinosensibili (DFI > 6 mesi)

Score predittivo di citoriducibilità The Memorial Sloan-Kettering guidelines DFI Solitary Multiple Carcinomatosis 6-12 mo SCRS Equivocal No SCRS 12-30 mo SCRS SCRS Equivocal >30 mo SCRS SCRS SCRS Chi DS et al. Cancer 2006; 106: 1933.

Score predittivo di citoriducibilità The Norwegian Radium Hospital guidelines TFI Local disease Disseminated disease 0-5 mo Consider SCRS No SCRS 6-11 mo SCRS 12-23 mo >24 mo

Score predittivo di citoriducibilità: Tian Score Basso rischio (0-4,7): RD 0 53% Alto rischio (>4,7): RD 0 20% Sensibilità 83% Specificità 57 % Tot pts: 1075 R0: RD 0 R1: RD 0,1-1cm

Score predittivo di citoriducibilità SeC-Score Sensibilità 82% Specificità 83 % (PPV = 0.79, NPV = 0.81). Roberto Angioli, MD Ann Surg Oncol (2015)

Carcinoma ovarico ricorrente: Valutazione perioperatoria TC/PET e Laparoscopia Valutazione estensione e resecabilità della malattia ricorrente

PET/TC Nelle pazienti con progressivo aumento CA 125 e imaging negativa nel FU Localizzazione e diffusione malattia Pianificazione chirurgia, counselling Permette chirurgia più precoce aumentando possibilità di citoriduzione completa Limite: malattia >5 mm Bristow et al 2003 Bristow et al 2005 Funicelli L, et al. Peritoneal carcinomatosis from ovarian cancer: the role of CT and FDG-PET/CT. Abdom Imaging. 2010 Bhosale P, et al. Clinical utility of positron emission tomography/computed tomography in the evaluation of suspected recurrent ovarian cancer in the setting of normal CA-125 levels. In J Gynecol Cancer. 2010

Criteri di non resecabilità LAPAROSCOPIA Limiti test diagnosti di immagine: piccoli impianti metastatici nell’alto addome, sindromi aderenziali Criteri di non resecabilità Carcinosi mesentere con retrazione Carcinosi sierosa piccolo intestino Malattia bulky infilitrante il diaframma + fegato Infiltrazione piccola curvatura gastrica + lig gastroepatico LPS: valutare la citoriducibilità esplorando direttamente l’addome Limiti: superfici posteriori fegato e milza, metastasi intraparenchimali, retroperitoneo LPS + TC/PET

LAPAROSCOPIA e TC/PET PET/TC-staging Laparoscopy supera i limiti diagnostici della LPS Minor % falsi negativi di AGO score PPV: 91,3% Positron Emission Tomography–Laparoscopy Based Method in the Prediction of Complete Cytoreduction in Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer Francesco Fanfani, MD. Ann Surg Oncol (2015) 22:649–654 Fagotti A, Fanfani F, Rossitto C, et al. A treatment selection protocol for recurrent ovarian cancer patients: the role of FDGPET/CT and staging laparoscopy. Oncology. 2008;

Citoriduzione secondaria: letteratura Fattibilità - Residuo ottimale 37% - 87% - Citoriduzione completa 20% - 80% Morbilità - Complicanze maggiori: 9% - 44% - Mortalità 0% - 4% Sopravvivenza dopo citoriduzione secondaria - RD >0 vs RD 0: 10 to 83 mesi

Citoriduzione secondaria: studi randomizzati AGO-OVAR DESKTOP III GOG 213 SOCceR Trial

AGO-OVAR DESKTOP III (Protocol AGO - OVAR OP.4) A randomized trial evaluating cytoreductive surgery in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer Strata: Platinum-free-interval 6-12 vs > 12 months 1st line platinum based chx: yes vs no R A N D O M Cytoreductive surgery platinum-based chemotherapy* recommended no surgery Endpoint primario: - Overall survival Endpoints secondari: - PFS QoL % citoriduzione completa Complicanze postoperatorie

GOG 213 Carboplatin, Paclitaxel With or Without Bevacizumab After Surgery in Treating Patients With Recurrent Ovarian Epithelial Cancer, Primary Peritoneal Cavity Cancer, or Fallopian Tube Cancer Obiettivi: Ruolo della chirurgia citoriduttiva secondaria Ruolo del Bevacizumab in associazione con Carboplatino e Taxolo dopo citoriduzione secondaria nel trattamento delle recidive platino sensibili da carcinoma ovarico.

GOG 213 Carboplatin, Paclitaxel With or Without Bevacizumab After Surgery in Treating Patients With Recurrent Ovarian Epithelial Cancer, Primary Peritoneal Cavity Cancer, or Fallopian Tube Cancer Endpoint primario: Overall survival Endpoint secondari: QOL Frequenza e severità eventi avversi Progression-free survival (valutato fino a 10 aa).

SOCceR Trial (Surgery Ovarian Cancer Recurrence, NTR3337) van de Laar et al. BMC Cancer 2014

SOCceR Trial (Surgery Ovarian Cancer Recurrence, NTR3337) Obiettivo dello studio: Citoriduzione secondaria + Platino CT vs Platino CT PFS nella recidiva platinosensibile di cr ovaio, cr tuba e cr peritoneale primitivo Endpoint primario: PFS Endpoints secondari: OS, PFS dall’inizio della terapia e dopo 6 cicli, QoL, morbilità e mortalità chirurgia correlate, tossicità.

HIPEC (Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy) Razionale: Effetto citotossico dell’ipertermia: rottura delle membrane cellulari per denaturazione proteica aumento permeabilità dei neovasi e alterata funzionalità dei complessi proteici recettoriali Inattivazione delle cellule tumorali a temperature (41-42°C) Potenziamento attività citotossica di alcuni chemioterapici (mitomicina C, la doxorubicina, il cisplatino e l'oxaliplatino). Lepock JR. Radiat Res 1982. Gnant MFX et al. Surgery 1999; Armour EP, et al. Cancer Res 1993. Brown SL, et al. Int J Hypertherm 1992.

HIPEC: HORSE TRIAL- Mito 18 Indicazione Prima recidiva platino-sensibile di tumore epiteliale ovarico. Obiettivo primario Intervallo libero da progressione di malattia (PFI) dopo Chirurgia + HIPEC vs Chirurgia.

CONCLUSIONI Management attuale: Citoriduzione secondaria seguita da chemioterapia a base di platino se: Fattori prognostici di sopravvivenza favorevoli (PS; sede estensione malattia, ascite, ) Fattori predittivi di citoriduzione completa presenti (estensione malattia, DFI, ascite, RD 0 alla prima chirurgia)

CONCLUSIONI Obiettivi futuri (Studi randomizzati in corso): Necessità di confermare reale vantaggio della citoriduzione chirurgica nelle recidive platino sensibili Necessità di individuare i reali fattori prognostici per selezione delle pazienti