UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BARI – “ALDO MORO” Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti d’Organo D.E.T.O. Sezione di Urologia e Trapianto di Rene Direttore: Prof. Michele Battaglia La profilassi antibiotica in chirurgia oncologica nell’era delle Infezioni da germi multiresistenti M. Battaglia

IL GRAVE PROBLEMA DEI GERMI MULTIRESISTENTI

Quali le problematiche, oggi emergenti in antibioticoterapia? Aumento delle resistenze batteriche (MDR-PDR-XDR) Utilizzo inappropriato di farmaci con dosi inadeguate Riduzione marcata della ricerca e sviluppo di nuovi antibiotici

310 PAZIENTI TRATTATI CON CARBAPENEMICI Somministrazione endovenosa Gravità dell'infezione Dose Intervallo fra le dosi Dose giornaliera totale Moderata 500 mg 6-8 ore 2,0 g Grave - totalmente sensibile 6 ore Infezioni gravi e/o in grado di mettere a repentaglio la vita dovute a organismi meno sensibili (in particolare alcuni ceppi di P. aeruginosa) 1.000 mg 1.000 mg 8 ore 6 ore 3,0 g 4,0 g 58,0% IMIPENEM 7,3% POSOLOGIA 2 gr 82,0% POSOLOGIA INFERIORE A 11,0% POSOLOGIA SUPERIORE A M. Romero et al. SIFO 8-11 otto Rimini Poster

Estimated Annual Antibiotic Use in the United States Data are shown as approximate numbers of kilograms of antibiotics used per year Pets= animali domestici Crops = agricoltura Livestock = bestiame N Engl J Med December 2013

Percentuali di resistenza riscontrate nei POLLI AMPICILLINA 73 CEFOTAXIME 19 GENTAMICINA 62 STREPTOMICINA 65 TETRACICLINE TRIMETOPRIM CIPROFLOXACINA 58 CLORAMFENICOLO 25 COLISTINA

MICROBIAL SPECIES MOST OFTEN ASSOCIATED WITH SPECIFIC TYPES OF URINARY TRACT INFECTIONS MICROBE ACUTE UNCOMPLICATED CYSTITIS (%) ACUTE UNCOMPLICATED PYELONEPHRITIS (%) COMPLICATED UTI (%) CATHETER ASSOCIATED UTI (%) Escherichia coli 79 89 32 24 Staphylococcus saprophyticus 11 1 Proteus 2 4 6 Klebsiella 3 5 8 Enterococci 22 7 Pseudomonas 20 9 Mixed 10 Other Yeast 28 S. epidermidis 15 Data in columns one and two are from 607 episodes of cystits and 84 episodes of pyelonephritis in Seattle; data from columns 3 and 4 from Platt R, Polk BF, Murdock B, Rosner B: Risk factors for nosocomial urinary tract infection. Am J Epidemiol 124: 977, 1986, and Gasser TC, et al: Tretment of complicated UTIs with ciprofloxacin. Am J Med 82 (Suppl 4): 278, 1987.

ESBL KPC PANRESISTENTI

EVOLUZIONE DELLE RESISTENZE BETALATTAMASI:Cefalosporine, Fluorochinoloni, Betalattamine protette ESBL (Extended-spectrum beta-lactamases ): Meropenem, Imipenem, Ertapenem KPC (Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC)-Producing Bacteria): Colimicina, Gentamicina, Meropenem, Tigeciclina BATTERI PANRESISTENTI

ANTIBIOTICO RESISTENZA CEFALOSPORINE FLUORCHINOLONI E. coli AMINOSIDI ECDC 2013

ANTIBIOTICO RESISTENZA K. pneumoniae 55% resistenti a Cefalosporine di II gen e Chinolonici 35% a CARBAPENEMI K. pneumoniae resistenza CARBAPENEMI 2013

ESEMPI DI «MODERNA» TERAPIA PER BATTERI MDR

TERAPIA DELLE INFEZIONI DA ENTEROBATTERI PRODUTTORI DI ESBL IMIPENEM MEROPENEM ERTAPENEM 2. FOSFOMICINA 3. Tigeciclina (non attiva su Proteus mirabilis e Proteus indolo+) 4. Colimicina(non attiva su Proteus spp., Providencia spp., Morganella morganii, Serratia marcescens)

Terapia delle KPC (Kebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi o altri enterobatteri produttori di carbapenemasi= CRE) COLIMICINA dose da carico 9 milioni poi 4,5 milioni x 2 /die + MEROPENEM* 1-2 gr x 3 /die oppure IMIPENEM* 1 gr x 3 /die COLIMICINA dose come sopra + MEROPENEM* dose come sopra IMIPENEM* dose come sopra FOSFOMICINA 4 gr x 4/die Oppure TIGECICLINA 100 o 150 mg x 2 / die * Scelta basata sul valore della CMI ; il carbapenemico deve essere utilizzato anche nei casi in cui le CMI superino, non di molto, il breakpoint di resistenza

<5% Fosfomycin Trometamol 2003 2012

FOSFOMICINA Derivato dell’acido fosfonico isolato nel 1969 da colture di Streptomyces spp., attualmente prodotta in forma sintetica- fosfomicina-trometamina o sale calcico : formulazione orale fosfomicina di-sodica: formulazione parenterale Battericida, inibisce la sintesi di peptidoglicano ad uno stadio più precoce rispetto alle β-lattamine Ampio spettro d’azione - Gram positivi: S.aureus anche MR, S. epidermidis, S.pneumoniae, E.faecalis anche VR - Gram negativi: E.coli, Proteus spp, K.pneumoniae, Enterobacter spp, Serratia marcescens, Salmonella typhi INATTIVA: L. monocytogenes, Bacteroides fragilis. Acinetobacter baumannii e P.aeruginosa tendenzialmente resistenti, ma se associata ad altre classi antibiotiche può manifestare effetto sinergi CID 2008;46:1069-77 Int J Antimicrob Agents 2009;34:506-15

What does it mean perioperative antimicrobial prophylaxis (PAP)? The aim of antimicrobial prophylaxis in urological surgery is to decrease the load of microorganisms in the surgical field at the time of surgery in order to prevent infective complications resulting from diagnostic and therapeutic procedures. 23

SERVE?

1

Invasività contaminazione Grado di contaminazione e quindi rischio infettivo per le monovre/tecniche urologiche. Work Group EAU/ESUI

Not recommended in standard cases! Generally recommended! Recommended in selected cases! Not recommended in standard cases! Generally recommended!

Recommended in selected cases (big stones, infection) Not recommended in standard cases! Generally recommended! Generally recommended!

IN CONCLUSIONE……..IN UROLOGIA «SERVE» QUASI SEMPRE

ALLORA….COME FARLA «OGGI»

Pathogen Antibiotic Enterobacteriaceae Enterococci Staphylococci Fluoroquinolones TMP ± SMX Cephalosporin 2nd or 3rd generation Aminopenicillin/BLI

Pathogen Antibiotic Fluoroquinolones TMP ± SMX Metronidazole? Targeted Enterobacteriaceae Anaerobes? Fluoroquinolones TMP ± SMX Metronidazole? Targeted alternative

Pathogen Antibiotic Skin-related bacteria, e.g. staphylococci Cephalosporin 2nd or 3rd generation Penicillin

Infectious complication Antibiotic Pathogen Patient

Criteri di scelta di un antibiotico Caratteristiche farmacodinamiche (spettro antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica) Profilo farmacocinetico (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) Efficacia terapeutica Effetti collaterali Interazioni farmacologiche

Parametri farmacologici in profilassi chirurgica Antibiotico appropriato (spettro e caratteristiche farmacocinetiche) Tempo di somministrazione corretto Posologia appropriata (dose, via e frequenza di somministrazione, durata)

Aminoglicosidi e Flurochinoloni hanno azione concentrazione-dipendente La loro azione continua anche dopo che si esaurisce l’emivita (lungo effetto post-antibiotico).

Correlazione fra le concentrazioni plasmatiche e tissutali di un farmaco Via venosa Via intramuscolare Via orale Tempo (h) Concentrazione plasmatica (mg/l) picco La distribuzione tissutale è direttamente proporzionale al: Gradiente di concentrazione fra plasma e tessuti Vascolarizzazione ed infiammazione (acuta) del tessuto

Tempo ideale per l’inizio dell’antibiotico-profilassi chirurgica CHIRURGIA O BIOPSIA Siero Tessuto concentrazione PERIODO CRITICO* OS:1-3 ore EV: all’induzione TROPPO PRESTO TROPPO TARDI 1 – 3 ore prima TEMPO CORRETTO * tempo di durata della procedura chirurgica Wittmann DH et al., 1991

Profilassi chirurgica CONCENTRAZIONE DELL’ANTIBIOTICO SE L’INTERVENTO DURA >4 ORE O ELEVATA CARICA BATTERICA 2 DOSI mg/l PERIODO CRITICO 2 DOSI PERIODO CRITICO DOSE SINGOLA Ore Wittmann DH et al., 1991

Farmaci antimicrobici per le infezioni in chirurgia urologica PROFILASSI TERAPIA COTRIMOXAZOLO BETALATTAMINE (penicilline e cefalosporine) FOSFOMICINA TROMETAMOLO FLUOROCHINOLONI (2° e 3° generazione) CARBAPENEMI AMINOGLUCOSIDI* * In combinazione

Infectious complication Antibiotic Pathogen Patient

Patient

It is essential to individualise the choice of antibiotic prophylaxis according to each patient’s cumulative risk factors

Antibiotic First error …no consideration of epidemiological data… Keep in mind the antibiotic resistance rate in your country!

New strategies to prevent infectious complications after prostate biopsy Two previous prostate biopsies Previous PAP with ciprofloxacin Previous UTI treated Bowel preparation Do urine-blood colture or swabs wherever possible..

Good choice of antibiotic EAU guidelines Pharmacology (antibiotics) Patient Pathogen Epidemiological data and costs related to infectious complications Update 2014 SIU Linee Guida Good choice of antibiotic Risk factors previous UTI ESBL pathogens and superbugs

In alcune manovre urologiche la profilassi antibiotica è estremamente importante, ed è fortemente consigliata dalle linee guida europee e confermata in studi randomizzati e controllati recenti. Il tasso di resistenza dei patogeni nelle infezioni delle basse vie urinarie nei confronti dei farmaci sta progressivamente aumentando. Crescente diffusione tra le Enterobacteriaceae di forme produttrici di b-lattamasi a spettro esteso (ESBL), che rendono gli uropatogeni particolarmente resistenti ai farmaci antimicrobici comunemente prescritti. Le ESBL danno resistenza alle cefalosporine di III e IV generazione ed ai monobactami. Inoltre, è frequentemente associata alla co-resistenza ad altre classi di antibiotici come fluorochinoloni, cotrimoxazolo, tetracicline e amminoglicosidi. Il 90% e oltre delle forme resistenti isolate si è però dimostrata sensibile alla fosfomicina. Il 96% dei ceppi di E. coli (ESBL produttori) è risultato sensibile alla fosfomicina.

RACCOMANDAZIONI DELLA PROFILASSI ANTIBIOTICA 5%--‐8% dei Pazienti ospedalizzati contrae almeno un’infezione nosocomiale, con conseguente aumento della morbosità e mortalità

RACCOMANDAZIONI DELLA PROFILASSI ANTIBIOTICA 2Increasing fluoroquinolone resistance has to be assessed. Guidelines on urological infections EAU 2015

Guidelines on urological infections EAU 2015

Guidelines on urological infections EAU 2015

PROTOCOLLO AZIENDA POLICLINICO DI BARI Procedura antibiotico-profilassi peri-operatoria nell’adulto PARTECIPANTI: U.O. di Urologia Universitari I U.O. di Nefrologia U.O. di Chirurgia Universitaria «Bonomo»

antibiotico-profilassi peri-operatoria nell’adulto Procedura antibiotico-profilassi peri-operatoria nell’adulto

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antibiotico-profilassi peri-operatoria nell’adulto Procedura antibiotico-profilassi peri-operatoria nell’adulto

TAKE HOME MESSAGE UTILIZZIAMO AL MEGLIO GLI ANTIBIOTICI (profilassi, terapia mirata, terapia empirica, dosi, durata terapia……) RISCOPRIAMO “VECCHI ANTIBIOTICI” (colimicina, fosfomicina……..) LAVORIAMO IN EQUIPE

CONCLUSIONI

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BARI – “ALDO MORO” Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti d’Organo D.E.T.O. Sezione di Urologia e Trapianto di Rene Direttore: Prof. Michele Battaglia La profilassi antimicrobica in chirurgia oncologica nell’era delle Infezioni da germi multiresistenti M. Battaglia