Il trattamento della depressione e dell’ansia nelle cure palliative II corso residenziale, teorico-pratico in cure palliative in oncologia Firenze 19 marzo 2011 Il trattamento della depressione e dell’ansia nelle cure palliative Il trattamento della depressione e dell’ansia nelle cure palliative presenta alcune peculiarità, rispetto alla popolazione generale, soprattutto correlate alle caratteristiche cliniche dei soggetti da trattare, particolarmente in rapporto al tipo di sintomatologia presente ed alla durata prevista del trattamento. Riccardo Torta SCDU Psicologia Clinica e Oncologica Dip. Neuroscienze e Oncologia Università di Torino 1

Topics Ansia e depressione: le basi biologiche comuni Quali ansiolitici e quali antidepressivi La scelta dell’antidepressivo AD e BDZ nei sintomi ansiosi Per necessità di sintesi verranno affrontati sostanzialmente tre aspetti: 1) come sintomi ansiosi e depressivi si presentino abitualmente associati 2) quali siano le principali classi di ansiolitici e di antidepressivi 3) quali possano essere i principali criteri che orientano sulla scelta di un antidepressivo 4) quando, nel trattamento dei sintomi ansiosi, risulti più utile una benzodiazepina (BDZ) oppure un antidepressivo (AD) 2

Depressione Ansia Joormann e Stober,1999 Paura Apprensione Agitazione Disturbi gastrointestinali Eccessiva preoccupazione Tensione muscolare Difficoltà di concentrazione Disturbi del sonno Umore depresso Anedonia Perdita di interesse Ipervigilanza fobie ossessioni La depressione e l’ansia presentano alcuni aspetti differenziali (ad esempio la perdita di interessi e di volitività nei disturbi dell’umore e la situazione di aumentato arousal nell’ansia), ma la maggior parte dei sintomi sono presenti in entrambe le forme cliniche, in particolare la dimensione somatica (disturbi gastrointestinali, tensione muscolare, disturbi del sonno, dolore, etc), presenti tanto nell’ansia quanto nella depressione, tendono a sovrapporsi. Joormann e Stober,1999 3

ansia stress depressione neurotrasmettitori ormoni fattori neurotrofici sistema immunitario ansia stress depressione E’ importante ricordare come le nuove ipotesi patogenetiche riguardanti ansia, depressione e stress non riguardino più solamente alterazioni neurotrasmettitoriali (serotonina, noradrenalina, dopamina, GABA, glutamato, etc.) ma sostengano che tali quadri clinici si colleghino ad alterazioni sistemiche, di tutto l’organismo: ad esempio un aumento delle citochine proinfiammatorie (ipotesi immunitaria) una riduzione di estrogeni e testosterone ed una attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi- surrenalico (ipotesi ormonale) Una riduzione dei fattori trofici a livello cerebrale (ipotesi neurotrofica). E’ verosimile che, a seconda della patologia, prevalga una componente patogenetica sull’altra 4

la richiesta di trattamento si aggira all’intorno del 78%. Richiesta di trattamento da parte del Paziente Ansia sovrasoglia Depressione sottosoglia Depressione Ansia sottosoglia 78 % Sul versante clinico è importante considerare come la richiesta di un intervento terapeutico da parte di un Paziente vari considerevolmente a seconda che prevalga la componente ansiosa o quella depressiva: nel caso in cui la componente ansiosa sia preponderante (ansia sovrasoglia e depressione sottosoglia) la richiesta di trattamento si aggira all’intorno del 78%. Nel caso invece sia la depressione a prevalere (depressione sovrasoglia e ansia sottosoglia) la richiesta di intervento scende al 53%. In rapporto a tale fatto la componente depressiva tende ad essere meno riconosciuta, e quindi meno trattata, di quella ansiosa. 53 % Angst e Merikangas, 1997 5

Classi di farmaci utilizzabili nella terapia ansiolitica-sedativa-ipnoinducente Benzodiazepine (BDZ) Sono la classe più utilizzata nel trattamento di breve termine dei disturbi d’ansia ed insonnia. Non BDZ (ipnotiche) Rappresentano una limitata alternativa alle BDZ nei disturbi del sonno Antidepressivi (AD) Sono la classe più vantaggiosa nel trattamento dei disturbi d’ansia nel medio-lungo termine Antistaminici Dimostrano scarsa modulazione fra ansiolisi e sedazione e vengono utilizzati in alternativa alle BDZ Antipsicotici (AP) Alcuni AP hanno azione sedativa e vengono utilizzati nelle insonnie resistenti alle precedenti classi Nella terapia ansiolitica-sedativa-ipnoinducente possono essere utilizzate varie classi di farmaci. Le BDZ sono le molecole più diffuse e verranno trattate in seguito. Le non BDZ sono farmaci per lo più con utilizzo ipnoinducente (zolpidem, zaleplon), ma risultano scarsamente efficaci nei soggetti già trattati a lungo con BDZ. Alcuni AD sono impiegati nella sedazione serale, soprattutto quelli con azione antistaminica (amitritpilina, trimipramina, trazodone, citalopram, mirtazapina). Alcuni AP possono essere utilizzati nella sedazione serale (clorpromazina, promazina, quetiapina) , soprattutto quando le BDZ non sono efficaci o dimostrano un effetto paradosso (come ad esempio nel paziente con gravi disturbi cogntivi) 6

Benzodiazepine (BDZ) meccanismo d’azione BZD ansiolitiche ed ipnotiche differenze farmacocinetiche emivita differenze farmacocinetiche metabolismo problema dipendenza 1) Tutte le BDZ sono accomunate dallo stesso meccanismo d’azione di tipo GABAergico (vedi slide 8). 2) La differenza fra BDZ ansiolitiche ed ipnotiche è più commerciale che clinica: qualsiasi BDZ, a seconda del dosaggio utilizzato, risulta ansiolitica ( a bassi dosaggi) od ipnotica (a dosaggi più elevati). 3/4) le principali differenze fra le varie BDZ sono di tipo farmacocinetico, riguardando l’emivita ed il metabolismo (vedi slide 9) 5) Un problema nell’impiego delle BDZ può essere la dipendenza che si presenta dopo un utilizzo protratto ed a dosaggi elevati (tale aspetto può risultare marginale nei pazienti in fase avanzata di malattia) 7

Sito di legame delle BDZ Sito di legame del GABA GABA Sito di legame delle BDZ Subunità gamma Subunità alfa Canale del cloro Subunità Tutte le BDZ presentano lo stesso meccanismo d’azione: legandosi al proprio sito recettoriale, facilitano il legame del GABA al proprio recettore che, a sua volta, determina l’apertura del canale al cloro e quindi l’ingresso di tale ione all’interno della cellula ove esercita una funzione depolarizzante (quindi inibitoria). Le BDZ dimostrano quindi, in modo dose correlato, analoga azione Ansiolitica, sedativa, ipnotica, anticonvulsivante e miorilassante. Per via endovenosa (specie rapida) possono causare depressione dei centri respiratori. 8

Benzodiazepine - Emivita plasmatica BDZ pronordiazepam-simili (emivita medio-lunga) Clordesmetildiazepam 50-140 ore Diazepam 20-50 ore Desmetildiazepam 50-120 ore Prazepam 25-40 ore BDZ oxazepam-simili (emivita breve) Lorazepam 10-20 ore Lormetazepam 10-15 ore Oxazepam 5-24 ore Temazepam 10-12 ore Nitro- BDZ (emivita medio-lunga) Flunitrazepam 24-48 ore Nitrazepam 24-48 ore Triazolo-BDZ (emivita breve-ultrabreve) Alprazolam 6-12 ore Estazolam 8-24 ore Etizolam 5-7 ore Triazolam 2-5 ore Tieno-BDZ Brotizolam 3-5 ore Clotiazepam 2-12 ore Le emivite plasmatiche delle varie BDZ possono essere notevolmente differenti fra di loro: esistono BDZ con emivita medio-lunga (anche superiore alle 24 ore): ad es. esempio il diazepam (Valium), il clordesmetildiazepam (En) ed il prazepam (Prazene). Altre BDZ hanno una emivita breve (inferiore alle 12 ore): ad es. il lorazepam (Tavor) ed il lormetazepam (Minias). Altre ancora posseggono una emivita breve-ultrabreve (all’intorno delle 6 ore): ad es. l’alprazolam (Xanax) ed il triazolam (Halcion). La scelta di una emivita breve o lunga dipende dalla clinica: nel caso di somministrazioni ripetute è opportuna una BDZ breve (per evitare accumulo), nel caso di bassa compliance è meglio una BDZ ad emivita lunga. 9

Benzodiazepine - Emivita plasmatica BDZ pronordiazepam-simili (emivita medio-lunga) Clordesmetildiazepam 50-140 ore Diazepam 20-50 ore Desmetildiazepam 50-120 ore Prazepam 25-40 ore BDZ oxazepam-simili (emivita breve) Lorazepam 10-20 ore Lormetazepam 10-15 ore Oxazepam 5-24 ore Temazepam 10-12 ore Nitro- BDZ (emivita medio-lunga) Flunitrazepam 24-48 ore Nitrazepam 24-48 ore Triazolo-BDZ (emivita breve-ultrabreve) Alprazolam 6-12 ore Estazolam 8-24 ore Etizolam 5-7 ore Triazolam 2-5 ore Tieno-BDZ Brotizolam 3-5 ore Clotiazepam 2-12 ore ossidazione idrossilaz. glucuronaz. solo glucurono coniugazione Anche il metabolismo fra le varie BDZ è diverso (e correla con l’emivita). Alcune BDZ necessitano di più passaggi metabolici a livello epatico (ossidazione, poi idrossilazione, poi glucuronoconiugazione): queste sono per l’appunto BDZ ad emivita lunga perché, nei vari passaggi formano metaboliti che continuano l’attività della molecola madre. Altre molecole necessitano solamente di glucuronoconiugazione e poi sono escrete: sono per lo più molecole ad emivita medio breve perché non generano metaboliti attivi. Nei pazienti con patologie epatiche, quindi con capacità metabolica ridotta, sono preferibili le molecole con solo glucuronoconiugazione, cioè gli oxazepam simili, ad esempio il lorazepam (tavor) ed il lormetazepam (minias). 10

(per la durata prevista di trattamento) FACIT-fatigue EORC QLQ C30 fatigue p < 0.001 Fatigue Opioid dose No correl. BDZ p < 0.01 Anche se nei pazienti in palliazione può non essere importante il problema di dipendenza (per la durata prevista di trattamento) bisogna tener conto che le BDZ possono aggravare la fatigue, in rapporto alla dose ed al possibile accumulo (vedi emivita) per cui talora, anche in funzione ansiolitica, possono essere preferibili degli antidepressivi. 11

BDZ per via parenterale DIAZEPAM LORAZEPAM CLORDEM.DIAZ. emivita lunga medio-breve medio-lunga durata azione breve protratta assorbimento ++ + rapidità azione +++ metabolismo lungo medio metab.attivi si no impiego i.m. Nel caso in cui, per criteri di urgenza o di somministrazione, si debbano utilizzare delle BDZ per via parenterale, è opportuno ricordare che: Il diazepam (Valium), pur presentando una lunga emivita, tende a rimanere meno legato al recettore: quindi in caso di agitazione o di crisi epilettica, per via endovenosa il suo effetto è pressochè immediato ma di breve durata. Il diazepam non deve essere utilizzato per via intramuscolare in quanto, per tale via, l’assorbimento è molto irregolare. Esiste la possibilità di un impiego per via rettale (con un buon assorbimento ed una facile modalità di somministrazione). Esistono formulazioni di diazepam in microclismi (le stesse usate per le convulsioni febbrili nei bambini). 2) Il lorazepam (Tavor) può essere usato sia per via venosa (meno efficace del diazepam ma con azione più protratta per più lungo legame al recettore), sia per via intramuscolare (le fiale di Tavor vanno conservate in frigorifero). 3) Il clordemetildiazepam (En) può essere anch’esso usato per via endovenosa ed intramuscolare. Cautela va posta nell’uso delle BDZ a bolo endovenoso per il rischio di depressione respiratoria (che non avviene per via intramuscolare o endorettale). 12

MIDAZOLAM Fiale 5 mg Biodisponibilità: Emivita breve: per os circa 36% 1.8- 6.4 ore Biodisponibilità: per os circa 36% im/sc circa 90% Metabolismo: CYP3A4 (metabolismo inibito da conazoli, macrolidi) metabolita attivo (alfa 1-idrossimidazolam) = 10% attività totale Glucurono-coniugazione Farmaco di prima scelta per la sedazione palliativa (PS) (vedi : Mercadante et al., J Pain Symptom Manage 2011;41: 754-760. Alonso-Babarro et al. Palliative Medicine 2010, 24: 486-492) Il midazolam è una BDZ ad elevata lipofilia e breve emivita (1.8-6.4 ore), che presenta una bassa biodisponibilità per os ed una elevata per via parenterale. Viene metabolizzato dal citocromo 3A4 e quindi i suoi livelli plasmatici possono essere aumentati dai conazoli e dai macrolidi. Viene essenzialmente glucuroconiugato ed il suo unico metabilita attivo ha scarsa rilevanza clinica. Il midazolam è la BDZ di prima scelta nell’ambito della sedazione palliativa (PS), per la quale viene utilizzato principalmente per via sottocutanea (sc) ed endovenosa: per i dosaggi e gli step di induzione e mantenimento si rimanda alle esaustive review di Mercadante et al., J Pain Symptom Manage 2011;41: 754-760 e Alonso- Babarro et al. Palliative Medicine 2010, 24: 486-492. Vie di somministrazione: PS s.c. / ev Dosaggio giornaliero medio SP: 60-100 mg/die 13

AD NARI SSRI TCA NaSSA SNRI NDRI Benzamidi sostituite melatoninergici Reboxetina Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram NARI SSRI Benzamidi sostituite Amisulpride AD melatoninergici TCA agomelatina Amitriptilina Clomipramina NaSSA Gli AD si dividono abitualmente in classi sulla base del loro meccanismo d’azione neurotrasmettitoriale. Gli AD di vecchia generazione sono i triciclici (TCA), il più diffuso dei quali è l’amitriptilina (Laroxyl), farmaco molto efficace ma carico di effetti collaterali Gli SSRI sono selettivi serotoninergici ed hanno un impiego molto diffuso per una buona efficacia e bassa collateralità: sono particolarmente utilizzati la paroxetina (Seroxat, Sereupin, Daparox, etc), la sertralina (Zoloft), il citalopram (Seropram, Elopram) e l’escitalopram (Cipralex, Entact). I noradrenergici selettivi sono rappresentati unicamente dalla reboxetina (Edronax). Esistono poi farmaci ad azione su più sistemi recettoriali: Gli SNRI venlafaxina (Efexor) e duloxetina (Cymbalta, Xeristar) agiscono su 5HT e NE, La mirtazapina (Remeron) su NE e su alcuni recettori della 5HT Il bupropione (Wellbutrin) su NE e DA L’agomelatina (Valdoxan, Thymanax) sui recettori per la melatonina e come bloccante dei 5HT2c Le benzamidi sostituite, ad esempio l’amisulpride (Deniban, Sulamid) a basso dosaggio (25-50 mg/die) determinano un aumentato rilascio di DA dalla presinapsi. SNRI Venlafaxina Duloxetina Mirtazapina NDRI 14 Bupropione 14

Il meccanismo farmacodinamico più diffuso degli antidepressivi è l’inibizione della ricaptazione (reuptake) di un neurotrasmettitore (nella slide è raffigurata una sinapsi serotinergica, quindi bersaglio degli SSRI). Attraverso l’inibizione della ricaptazione gli AD determinano un aumentata disponibilità del trasmettitore a livello sinaptico: tale azione è immediatamente efficace nel controllo del dolore (vedi slide 25) ma attiva una cascata di meccanismi (post-sinaptici, epigenetici etc) che solamente dopo alcune settimane determinano una adeguata risposta ansiolitica e/o antidepressiva 15

ADs umore stress ansia dolore ormoni flogosi immunità Neurotrofismo Gli antidepressivi (AD) sono rappresentati da varie classe di molecole, anche molto differenti fra di loro per farmacodinamica e farmacocinetica. Gli AD hanno un ampio spettro d’azione essendo ovviamente antidepressivi, ma anche ansiolitici, modulatori delle citochine proinfiammatorie e di molti ormoni. Inoltre sono fra le molecole più efficaci nel controllo del dolore, specie neuropatico. Neurotrofismo 16

Profilo farmacodinamico degli antidepressivi SNRI NRI SRI SSRI TCA H1 M1 -1 NaSSA 5HT2A 5HT2C -2 5HT3 NARI NDRI DA Alcuni antidepressivi (soprattutto quelli di prima generazione, come i TCA ed alcuni di seconda generazione come i NASSA) oltre ad avere una azione sul reuptake, esercitano dei blocchi recettoriali che determinano sia risposte cliniche desiderate che indesiderate di tipo immediato Ad esempio l’azione antistaminica di amitriptilina (Laroxyl) e di mirtazapina (Remeron) contribuiscono ad un loro effetto sedativo immediato, talora ricercato. 17

deve tener conto di alcuni parametri: Scelta AD clinica tollerabilità sicurezza Azione mirata sui sintomi prevalenti Ottimizzare la bilancia fra effetti collaterali e risposta clinica La scelta di un antidepressivo, che deve essere ritagliata sul singolo Paziente, deve tener conto di alcuni parametri: aspetti clinici : Questi orientano la scelta sui sintomi prevalenti del paziente. Ad esempio se prevale la componente ansiosa può essere utile usare antidepressivi con immediata azione antistaminica (citalopram, mirtazapina, etc); se prevale la componente algica è meglio utilizzare antidepressivi duali (duloxetina, venlafaxina); se prevale la componente di sintomi cenestesici (iporessia, nausea, astenia, etc) può essere utile l’amisulpride. 2) tollerabilità : bisogna poi considerare che il farmaco sia ben tollerato dal paziente, specialmente sulla base dei suoi effetti collaterali (vedi slide 19) Ad esempio se è già presente nausea un SSRI o un SNRI ( che risultano agonisti dei 5HT3) sono sconsigliati; Se è presente ansia vanno evitati gli antidepressivi attivanti ( o va inizialmente associata una parallela copertura con BDZ) 3) Sicurezza : è necessario tener conto delle interazioni con altri farmaci utilizzati dal paziente. Ad esempio la venlafaxina non deve essere associata al tramadolo ( per rischio di sindrome serotoninergica); Gli SSRI (che hanno anche un’azione antiaggregante) devono essere usati con cautela quando un paziente, specialmente se anziano, utilizza dei FANS per rischio di emorragia gastrica. Cautela nelle interazioni 18

Effetti collaterali correlati al profilo farmacologico Disfunzioni sessuali ansia, agitazione Visione offuscata Bocca secca Costipazione Tachicardia Ritenzione urinaria Disturbi della memoria Nausea Disturbi GI Ansia, agitazione Xerostomia – Ritenzione urinaria – Agitazione – Tremori - Disturbi CV Vertigini Tachicardia riflessa Attivazione psicomotoria Psicosi Ipotensione posturale Priapismo Agonismo 5HT2 Agonismo 5-HT3 Antagonismo α2 Inibizione reuptake DA Antagonismo H1 Antagonismo α1 reuptake 5HT reuptake NA Antagonismo Ach Antidepressivi Sedazione/ sonnolenza Aumento di peso La conoscenza del profilo degli effetti collaterali degli antidepressivi è fondamentale per la loro sicurezza d’impiego. Esistono effetti collaterali immediati e protratti da blocco recettoriale (alfa1, muscarinico, antistaminico) ed effetti collaterali legati ad un aumento del trasmettitore da blocco del reuptake, abitualmente transitori. Nella slide vengono sintetizzati i principali effetti collaterali in rapporto al blocco recettoriale e/o del reuptake. 19

Effetti terapeutici 4 - 6 settimane Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi 2 4 6 8 Settimane di trattamento con antidepressivi Effetti terapeutici 4 - 6 settimane Un aspetto delicato del trattamento con antidepressivi è che gli effetti collaterali compaiono precocemente, manifestandosi dopo poche ore dall’inizio della somministrazione, mentre l’effetto clinico desiderato (miglioramento di ansia e/o depressione) richiede sovente alcune settimane. Fa’ eccezione l’effetto antalgico che si manifesta già nelle prime ore. Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni 20

La terapia farmacologica dell’Ansia benzodiazepine e antidepressivi a confronto profilo temporale di efficacia Antidepressivi Benzodiazepine ansia In tal senso è possibile sfruttare il differente profilo di efficacia di BDZ ed AD. Le BDZ sono efficaci sull’ansia dopo pochi minuti dall’assunzione e possono quindi essere utilizzate quando sia necessario un controllo immediato dell’ansia. Gli antidepressivi esercitano lo stesso effetto, con minore sedazione, ma solo dopo alcune settimane. E’ quindi possibile associare all’inizio BDZ ed AD per poi, quando necessario (ad esempio in caso di aggravamento della fatigue) sospendere dopo alcune settimane le BDZ proseguendo con il solo antidepressivo. trattamento sospensione settimane Nutt et al., 2005 21

Sist. Inibitorio discendente umore dolore neurotrasmissione 5HT/NE/DA Sist. Inibitorio discendente ormoni HPA/HPG/HPT neurosteroidi Sist immunitario Citochine proinfiammatorie Citochine proinfiammatorie neurotrofismo Deficit fattori crescita Alterazioni BDNF / GDNF Gli antidepressivi sono farmaci efficaci sul dolore, specie neuropatico. Tale azione dipende dal fatto che depressione e dolore cronico condividono molti meccanismi patogenetici, a conferma della frequente associazione fra i due quadri clinici. Ad esempio una riduzione di neurotrasmettitori (NE,5HT,DA) è da un lato responsabile della depressione ma risulta anche coinvolta nel buon funzionamento del sistema inibitorio discendente del dolore. Nella depressione e nel dolore esistono alterazioni ormonali, specie nel circuito dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e nella sintesi di ormoni a produzione neuronale (neurosteroidi), attivi sia sull’ansia che sul dolore. Un incremento delle citochine proinfiammatorie è responsabile sia della deflessione del tono dell’umore che del dolore collegato ai meccanismi infiammatori. Anche il deficit di fattori di crescita neuronali e gliali sono legati tanto alla depressione che al dolore. E’ fondamentale ricordare che gli antidepressivi sono in grado di agire contestualmente su tutte tali componenti: normalizzano le alterazioni neurotrasmettitoriali, riducono l’iperattività dell’asse HPA ed aumentano i neurosteroidi, antagonizzano l’effetto depressogeno ed algogeno delle citochine proinfiammatorie ed aumentando i fattori di crescita neuronali. 22

dolore antidepressivi Effetto antalgico diretto Indipendente dall’azione sull’umore Effetto antalgico indiretto Dipendente dalla riduzione della componente depressiova Bisogna comunque ricordare che l’effetto antalgico degli antidepressivi è bifasico: tali molecole esercitano un effetto antalgico diretto, indipendente dall’azione sull’umore, già nelle prime ore di trattamento ed anche a bassi dosaggi. Tuttavia l’effetto pieno di un antidepressivo sul dolore è anche dipendente dalla normalizzazione della componente emozionale e cognitiva del dolore che si realizza solamente a dosaggio pieno e dopo alcune settimane di trattamento dolore 23 Stahl, 2002; Torta e Lacerenza, 2002; Leo, 2003 23