UOC Cardiologia Pediatrica- Ospedale Giovanni XXIII MALATTIA DI KAWASAKI Maristella Lombardi UOC Cardiologia Pediatrica- Ospedale Giovanni XXIII Bari, 23 settembre 2017

Caso Clinico A 18 mesi: malattia di Kawasaki rialzo febbrile >5gg, congiuntivite non secretiva, esantema, cheilite, desquamazione punta delle dita leucocitosi neutrofila, anemia, piastrinosi, rialzo di VES, PCR, GGT e fibrinogeno scollamento dei foglietti pericardici, transitorio interessamento delle coronarie (di calibro lievemente aumentato – 4mm) Terapia: aspirinetta Un mese dopo: Coronarie normali per origine, calibro e decorso

Caso Clinico Dopo 7 anni: ricovero per dolore localizzato al collo, bilaterale come da torcicollo, + febbre persistente con andamento remittente (TC 39.3°C) dalle due sere precedenti EO: tumefazione linfoghiandolare bilaterale in sede latero-cervicale, difficoltà alla mobilizzazione laterale del capo Ecografia collo: linfonodi di lungh. 14 e 15 mm con normale segnale doppler

Caso Clinico Interessamento multisistemico, soprattutto epato-pancreatico, insufficienza renale acuta (Ittero sclerale. Modesta iperemia ed ipertrofia tonsillare. Lingua impaniata. Addome trattabile, diffusamente dolente) ( GB,  N,  PCR, VES, ALP, GGT, amilasi, lipasi, Ipertransaminasemia. Ittero da iperbilirubinemia prev diretta). (colecisti distesa, alitiasica; pancreas lievemente aumentato di volume, ecostruttura ipoecogena su base verosimile edematosa) Puntato sternale: ipercellularità, stimolata la serie mielocitaria Sospetta infezione Terapia con FANS ed antibiotico empirico, inefficaci Non confermata eziopatogenesi infettiva, reumatica e autoimmune (negativa genetica HLA-B27, TRAPS)

In II gg t° 38,9°C e manifestazioni eritematose puntiformi e tendenti a scomparire alla digitopressione in regione glutea e genitale In III gg rash esteso a tronco, arti e zone genitali + congiuntivite bilaterale Sospetta malattia di Kawasaki ECOCARDIOGRAMMA

Ecocardiogramma (III gg): Ispessimento parietale del VS (edema?). Coronarie normali per origine calibro e decorso. Scollamento dei foglietti pericardici. Miopericardite? Enzimi Cardiaci: NELLA NORMA sospetta recidiva di Malattia di Kawasaki “atipica” 2 cicli di IGIV con scarso beneficio; si associa terapia con ASA a dosaggio antiinfiammatorio e predinisone con programma a scalare La recidiva a distanza di mK è 1% circa degli affetti, l’interessamento cardiaco in tali forme può essere più grave

MALATTIA DI KAWASAKI Criteri Diagnostici FEBBRE 95% dei casi Durata ≥ 5 giorni + almeno 4 dei seguenti segni Durata ≥ 5 giorni + almeno 3 dei seguenti segni + anomalie ecocardiografiche coronariche Durata ≥ 4 giorni + almeno 4 dei seguenti segni + anomalie ecocardiografiche coronariche: 95% dei casi 90% dei casi FASE ACUTA 1-2 settimane La febbre presenta picchi elevati ed è remittente, in genere è > 39° C, ma in alcuni casi è > 40°C. In assenza di terapia adeguata dura in media 11 giorni, ma può continuare anche per 3-4 settimane; in rari casi anche più a lungo. Se viene praticata terapia adeguata la febbre scompare in 2 giorni. Classicamente la diagnosi viene formulata dopo 5 giorni di febbre e la presenza di 4 delle 5 manifestazioni cliniche principali (quasi mai presenti insieme nello stesso momento). Iridociclite, uveite Linfoadenopatia monolaterale, non suppurazione Desquamazione dalla zona periungueale, inizio dalla zona perianale 75% dei casi Yoskovitch A, Tewfik TL, Duffy CM, et al. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2000;52(2):125

MALATTIA DI KAWASAKI Criteri Diagnostici Forma classica FEBBRE Durata ≥ 5 giorni + almeno 4 dei seguenti segni Durata ≥ 5 giorni + almeno 3 dei seguenti segni + anomalie ecocardiografiche coronariche Durata ≥ 4 giorni + aleno 4 dei seguenti segni + anomalie ecocardiografiche coronariche: Forma incompleta FEBBRE + numero insufficiente di criteri maggiori (età < 12mo) + anomalie ecocardiografiche coronariche La febbre presenta picchi elevati ed è remittente, in genere è > 39° C, ma in alcuni casi è > 40°C. In assenza di terapia adeguata dura in media 11 giorni, ma può continuare anche per 3-4 settimane; in rari casi anche più a lungo. Se viene praticata terapia adeguata la febbre scompare in 2 giorni. Classicamente la diagnosi viene formulata dopo 5 giorni di febbre e la presenza di 4 delle 5 manifestazioni cliniche principali (quasi mai presenti insieme nello stesso momento). Iridociclite, uveite Linfoadenopatia monolaterale, non suppurazione Desquamazione dalla zona periungueale, inizio dalla zona perianale Forma atipica All’esordio: FEBBRE + sintomi differenti dalle manifestazioni tipiche + anomalie ecocardiografiche coronariche

MALATTIA DI KAWASAKI Altre manifestazioni cliniche Meningite asettica, irritabilità, ipoacusia neurosensoriale, infiltrati polmonari, idrope della colecisti, interessamento epatico, piuria sterile, uretrite, diarrea, dolori addominali, addome acuto Fase acuta (febbrile) (1^ - 2^ sett.) Coronaropatia (3^ sett.) Fase subacuta (fino alla 4^ sett.) Desquamazione delle dita, artriti e artralgie, trombocitosi 90% dei casi Fase di convalescenza (da 5^ a 8^ sett.) (da quando scompaiono i segni clinici fino alla normalizzazione degli indici infiammatori)

Kawasaki Atipica VIII gg: Febbre, artromialgie arti inferiori. Regressione rash cutaneo Dal XIV gg apiressia. Ecocardiogramma (XV gg): CD di calibro aumentato e disomogeneo (max 6,5 mm nella zona distale). CSn: lieve dilatazione fusiforme (max 3,8 mm). Normale il pericardio. XVII gg desquamazione periungueale mani e piedi. Forma incompleta Il termine incompleta si riferisce ai pazienti che, in associazione alla tipica febbre, non presentano il numero suf ciente di criteri diagno- stici, pur presentando alterazioni coronariche. Tale forma di MK è più frequente nei bambini al di sotto dei 12 mesi, pertanto dovrebbe essere sospettata in ogni lattante di età < 6 mesi con febbre da più di 7 giorni ed in ammazione sistemica documen- tata, senza una causa spiegabile. Forma atipica Il termine atipica si riferisce ai pazienti che presentano all’esordio, oltre alla febbre caratteristica, sintomi diversi dalle manifestazioni tipiche, che in genere non si rilevano nella MK (es., un coinvolgimento rena- le, polmonite a lenta risoluzione, pancreatite acuta, paralisi del faciale, ecc.), in associazione alle alterazioni coronariche. Dopo 5 mesi: CD con aneurisma distale di circa 5,2 mm. Lieve dilatazione (4,7 mm circa) uniforme della CSn tratti comune, discendente circonflessa con stratificazione trombotica nel tratto medio della IVA.

MALATTIA DI KAWASAKI Prospettive Storiche 1967 – Tomisaku Kawasaki riporta una serie di 50 pz e stabilisce i criteri clinici per la diagnosi 1976 – Melish riporta la prima serie di pz Americani (Hawaii) 1988 – L’Accademia Americana di Pediatria raccomanda alte dosi di IVGG + ASA come terapia della malattia di Kawasaki

Che cos’è la Malattia di Kawasaki? E’ una vasculite acuta sistemica, dell’età pediatrica, ad eziologia sconosciuta, probabilmente multifattoriale, (ipotesi infettiva, immunologica, genetica), autolimitante, non contagiosa caratterizzata da febbre, congiuntivite essudativa bilaterale, eritema delle labbra e della mucosa orale, alterazioni delle estremità, esantema e adenomegalia laterocervicale. Nel 15-25% dei pazienti non sottoposti a terapia si sviluppano ectasie o aneurismi delle arterie coronarie. La diagnosi di mK è basata su criteri clinici, supportati da esami ematochimici e strumentali.  PCR e VES, trombocitosi, neutrofilia, anemia,  IgE, piuria e proteinuria sterile,  enzimi epatici,  proteine sieriche

MALATTIA DI KAWASAKI Maggiore ricorrenza a fine inverno - inizio primavera Nel mondo incidenza 3,4-100/100.000/anno In Italia 250-300 casi/anno (1 decesso ogni 2-4 anni) 76% dei pz ha età < 5 anni M:F = 1,5-1,7 : 1 Picco di mortalità: tra 15 e 45 giorni dall’insorgenza della febbre Prognosi legata alla precocità del trattamento: la terapia DEVE essere iniziata entro il X giorno per arginare le sequele

Malattia di Kawasaki (vasculite) Intima – Lamina elastica – Media - Avventizia 1° fase (1-2 sett): microvasi ed arteriole infiammazione dell’intima ma non della media. Versamento pericardico (30%), miocardite (> 50%), infiammazione del sistema di conduzione a-v, endocardite con valvulite (1%) 11° - 25° giorno: infiamm. piccoli vasi ed vasi medio calibro infiammazione della intima e media (aneurismi) 26° - 30° giorno: inizio fase di cicatrizzazione (trombi) 30° giorno: fibrosi, regressione aneurismi, stenosi, calcificazione trombi

MALATTIA DI KAWASAKI Aneurismi Coronarici Piccoli - medi > 3 mm < 6 mm Grandi ≥ 6 mm Giganti ≥ 8 mm

MALATTIA DI KAWASAKI Ped Clin N Am. 2012;59:425-445

Malattia di Kawasaki: ECTASIE ED ANEURISMI CORONARICI evoluzione 20 – 25% di casi non trattati 2 – 4% di casi trattati 50% RITORNO ALLA NORMALITA’ (entro 1 – 2 anni) più è piccolo, più ha possibilità di guarire 50% STENOSI PROGRESSIVE TROMBOSI RIDUZIONE DI CALIBRO Rischio di aneurismi arteriosi in altri distretti vascolari Dajani AS et al. Circulation 1993;87:1776-80

MALATTIA DI KAWASAKI

Flow chart Diagnosi: almeno 5 giorni di febbre + 4 dei seguenti 5 segni (rash, adenopatia, mucosite, congiuntivite, interessamento estremità) o + 3 e interessamento coronarie (< 1 anno forme incomplete) Terapia: Ig e.v. 2 gr/Kg in 10 ore (entro il decimo giorno) + Aspirina (30-50 o 80-100 mg/Kg/die) (dose antiinfiammatoria) in 4 dosi (fino a 48 – 72 ore dallo sfebbramento e non oltre 14 giorni) poi Aspirina (3-5 mg/Kg/die) per 6-8 settimane minimo (dose anti- aggregante) o fino a regressione dell’aneurisma in 2 controlli successivi Follow-up ecocardiografico: All’ingresso in Ospedale, dopo 1 settimana, dopo 1 mese dall’ultimo controllo, dopo 2 mesi dall’inizio terapia antiaggregante Poi: Paz. senza anomalie coronariche: Dopo 1 anno, dopo 2 anni, ogni 3 – 5 anni non potendo escludere complicanze a distanza Paz. con regressione anomalie coronariche: a 1 anno, ogni anno x 3 aa poi ogni 3–5 aa Paz. con anomalie coronariche: a 3 mesi, a 6 mesi, ogni 6 mesi Bambini senza interessamento coronarico: La normalità del quadro ecocardiografico non coincide con la normalità della funzione endoteliale. Possono essere presenti anomalie subcliniche (diffusa disfunzione endoteliale, maggiore rigidità delle arterie, minore riserva di flusso coronarico, maggiori resistenze coronariche totali). Ricerca: Eziologia (ipotesi infettiva, immunologica, genetica) Terapia: anticorpi monoclonali abciximab, infliximab; bypass coronarici; angioplastica.

MALATTIA DI KAWASAKI IGIV IgIV bloccano la replicazione di vaccini con virus vivi e la conseguente immunità acquisita differire la vaccinazione con virus vivi di almeno tre mesi dalla somministrazione di IgIV posticipare di 11 mesi le vaccinazioni per morbillo, parotite, rosolia, varicella Dopo M.K. differire di almento tre mesi tutte le vaccinazioni perchè le malattie autoimmuni divampano in risposta a vaccinazioni

MALATTIA DI KAWASAKI ASPIRINA Non utilizzare salicilati per 6 settimane dopo vaccino con virus vivo attenuato o dopo varicella, per il rischio di sindrome di Reye Vaccinare i pz contro virus influenzale se in terapia cronica con ASA CORTISONE Pareri contrastanti: per alcuni incidenza maggiore di complicanze, per altri buoni risultati al fallimento della terapia con IgIV Effetti collaterali: inibiscono il meccanismo di ricostruzione dal processo infiammatorio, ipercoagulabilità durante la fase subacuta, rischio di trombosi; ostacola il rimodellamento dei vasi danneggiati; predispone al rischio di aneurismi e aumenta il rischio di rottura di aneurismi giganti; ipertensione arteriosa transitoria Infliximab (6 mg/kg) ev in 1 – 2 dosi a distanza di 2 settimane. E’ un anti – TNF-α , un anticorpo monoclonale IgG1 proposto per I casi di KD resistenti a IGIV

MALATTIA DI KAWASAKI Attività fisica Mai compromissione coronarica terapia con ASA 3-5 mg/Kg per 6-8 settimane nessuna limitazione all’attività fisica 2) Transitoria compromissione coronarica terapia con ASA 3-5 mg/Kg fino a risoluzione nessuna limitazione dopo la risoluzione delle complicanze 3) Lieve compromissione coronarica (< 4-5 mm) terapia con ASA 3-5 mg/Kg fino a risoluzione attività fisica subordinata a “stress test” 4) 1 o + Aneurismi giganti (> 5 mm) terapia con ASA (3-5 mg/Kg) ± Warfarin attività fisica ??? anche con “stress” negativo 5) Severa compromissione coronarica (ostruzione) ASA + Warfarin; Ca+ antagonisti? per ridurre il consumo di O2 miocardico limitazione all’attività fisica (“stress test”?)

CONSIDERAZIONI Nel lattante (<6 mesi di età) con febbre persistente, considerare sempre la diagnosi di Malattia di Kawasaki Nel sospetto clinico, è consigliabile praticare la terapia al fine di limitare i possibili drammatici esiti della malattia