Malattia Reumatica e Cardite Reumatica Maristella Lombardi UOC Cardiologia Pediatrica- Ospedale Giovanni XXIII Bari, 23 settembre 2017

Caso Clinico F.A., m, 13a 2m, pz in affido estivo Giugno 2012: artriti migranti  VES, TAS, PCR (cortisone, ascriptin, antibiotico)  miglioramento sintomatologia

Caso Clinico Luglio 2012: eritema nodoso e zoppìa E.O.: astenia, inappetenza, colorito pallido. Eritema nodoso diffuso agli arti. Toni cardiaci ritmici, soffio sistolico apicale 2/6.

Sospetto diagnostico: Cardite Reumatica Caso Clinico Accertamenti cardiologici: BAV di I grado insufficienza v. mitralica lieve-moderata discinesia VS, minima IA Ricovero Sospetto diagnostico: Cardite Reumatica

Caso Clinico Conferma del sospetto diagnostico Aumento di VES, TAS, PCR, α1 ed α2 globuline, α1AT, α1 GP acida, C3, proteinuria, GB 24.200 Elettrocardiogramma: blocco AV di I grado Ecocardiogramma: discinesia VS, IM moderata, minima IA Diagnosi: 2 criteri maggiori di Jones (cardite ed eritema nodoso) Conferma del sospetto diagnostico

Criteri di Jones 1. Criteri Maggiori Cardite 2. Criteri Minori Poliartrite Migrante Eritema Marginato Noduli Sottocutanei Corea 2. Criteri Minori Febbre Artralgie Aumento indici infiammatori (VES, PCR) Allungamento intervallo PQ sull’elettrocardiogramma Precedente attacco di febbre reumatica Cardiopatia reumatica cronica Diagnosi: 2 criteri maggiori opp. 1 criterio maggiore e 2 minori + dimostrazione di pregressa infezione da SBEA Diagnosi senza aderire ai criteri di Jones: Corea, riscontro tardivo di una Cardite silente, Recidive Reumatiche Esami consigliati: indagini di laboratorio (VES, TAS, PCR, Leucocitosi Neutrofila, Tampone Faringeo) Ecocardiogramma, ECG

Revisione dei Criteri di Jones: Perchè? è diversa l’incidenza di malattia reumatica inter ed intracontinentale e all’interno di uno stesso Paese non può essere ignorata la Cardite Suclinica

Criteri ecocardiografici e doppler Cambiamenti della valvola mitrale in fase acuta Dilatazione dell’anello valvolare Allungamento delle corde tendinee Rottura delle corde che esita in “flail” valvolare con grave insuffcienza v. mitralica Prolasso della punta della valvola anteriore (o meno frequentemente posteriore) Punte valvolari imperlate/nodulari Cambiamenti della valvola mitrale in fase cronica Ispessimento del lembo valvolare Ispessimento e fusione delle corde tendinee Limitata motilità del lembo valvolare Calcificazioni Cambiamenti della valvola aortica sia nella cardite acuta che cronica Ispessimento irregolare o focale del lembo Difetto di coaptazione Prolasso del lembo Insufficienza mitralica patologica (tutti e 4 i criteri) Visibile almeno in 2 proiezioni Lunghezza del jet ≥ 2 cm almeno in 1 proiezione Picco di velocità > 3 m/sec Jet olosistolico in almeno un jet Insufficienza aortica patologica (tutti e 4 i criteri) Lunghezza del jet ≥ 1 cm almeno in 1 proiezione Jet olodiastolico in almeno un jet

Popolazioni a basso rischio* Popolazioni a medio e alto rischio Criteri di Jones, 2015 A. Precedente infezione da SBEA primo episodio di RAA  2 criteri maggiori opp. 1 maggiore + 2 minori recidiva di RAA  2 criteri maggiori opp. 1 maggiore + 2 minori opp. 3 minori B. Criteri Maggiori Cardite† clinica e/o suclinica Artrite popolazioni a basso rischio* : poliartrite popolazioni a medio e alto rischio : mono o poliatrite, poliartralgia Corea Erythema marginatum Subcutaneous nodules C. Criteri Minori Popolazioni a basso rischio* Popolazioni a medio e alto rischio Polyartralgia Monoartralgia Febbre (≥38.5°C) Febbre (≥38°C) VES ≥60 mm nella I ora e/o PCR ≥3.0 mg/dL§ VES ≥30 mm nella I ora e/o PCR ≥3.0 mg/dL§ Intervallo PR allungato, corretto per l’età (eccetto se la cardite è un criterio maggiore) *Popolazioni a basso rischio: incidenza di RAA ≤2 per 100000/anno dei bambini di età scolare (5 – 14 anni) o prevalenza di cardite reumatica a tutte le età ≤1 per 1000 persone all’anno †Cardite Subclinica : valvulite ecocardiografica. §il valore di PCR deve essere > limite superiore della norma per laboratorio. Dovrebbe essere utilizzato il valore di picco della VES Gewitz MH, Circulation 2015

Terapia riposo per almeno 4 settimane Impostata terapia: AMOXICILLINA: 50 mg/Kg/die in 3 sommin. per 10 gg per os PREDNISONE per os (=Deltacortene cp da 5 e 25 mg): 1-2 mg/Kg/die in 2-3 dosi per almeno 2 settimane, con successiva graduale riduzione fino alla sospensione (1/4 o 1/5 della dose ogni settimana)  normalizzazione degli esami di laboratorio durante la riduzione dello steroide introdurre ASA 75mg/kg/die per due settimane per evitare il rebound . Continuare solo con aspirina 100mg/kg/die per altre 4 settimane riposo per almeno 4 settimane

Terapia antibiotica alternativa PENICILLINA V (Fenospen cp da 1.000.000 U) (poco usata  scarsa compliance) AMOXICILLINA + ACIDO CLAVULANICO: 50 mg/Kg/die in 2 sommin/os per 10 gg CEFPODOXIMA: 8 mg/Kg/die in una somministrazione per 5 giorni)  nei soggetti allergici a penicillina: ERITROMICINA: 40-50 mg/Kg/die in 3 somministrazioni per 10 giorni per os  AZITROMICINA: 10 mg/Kg/die in un'unica somministrazione per 3-5 giorni

Caso Clinico Alla dimissione: ECG: Bradicardia sinusale. PQ 0,20 sec. Ecocardiogramma : IM lieve-moderata Ecocardiogramma (2014): valvole normali Impostata profilassi secondaria con Benzatinpenicillina i.m. 1.200.000 UI ogni 21 giorni

Prognosi Un episodio acuto di malattia reumatica si risolve in genere entro un periodo di 3 mesi nell’80% dei pazienti, entro 4 nel rimanente 20% Le ricadute sono più frequenti nei primi 3 - 5 anni dopo il primo attacco Rischio di cardite cronica 0 - 12% nei pazienti che non hanno avuto cardite al primo episodio 18% nei pazienti con cardite iniziale lieve 70% nei pazienti con cardite grave (scompenso, pericardite)  La prognosi a lungo termine è in relazione a deficit cardiaci residui

Profilassi Secondaria A TUTTI i soggetti che hanno avuto un attacco di malattia reumatica (indipendentemente dal coinvolgimento cardiaco o meno) per evitare le recidive. BENZATIN PENICILLINA G (Diaminocillina, Wycillina AP) ogni 3-4 settimane im 600.000 UI se < 6 anni/ < 27 kg 1.2000.000 UI se > 6 anni/ > 27 kg ERITROMICINA 250 mg per 2 somministrazioni giornaliere per os NB: PROFILASSI PER L’ENDOCARDITE INFETTIVA NEI SOGGETTI CON CARDIOPATIA Febbre Reumatica con Cardite e difetti cardiaci residui Almeno 10 anni dall’ultimo episodio e almeno fino a 40 anni, qualche volta profilassi a vita Febbre Reumatica con Cardite senza difetti cardiaci residui 10 anni o fino a 21 anni, per qualsiasi durata Febbre Reumatica senza Cardite 5 anni o fino a 21 anni, per qualsiasi durata ACC/AHA, Circulation 2009

malattia infiammatoria multisistemica a patogenesi immunomediata Definizione malattia infiammatoria multisistemica a patogenesi immunomediata

Eziologia e Patogenesi Risposta autoimmune associata ad infezione da streptococco Beta-emolitico gruppo B (SBEA) delle vie aeree superiori, ma non causata direttamente dagli effetti del batterio. Latenza 2 – 5 settimane da una faringite streptococcica Gli antigeni dello streptococco possono stimolare cross reattività immunologica nei pazienti A determinare la malattia concorrono: le carattestiche dell’agente patogeno: ceppi “reumatogeni” la predisposizione genetica: alloantigeni su linfociti-T; non associazione HLA la risposta immunitaria 0,3 – 3% delle faringiti essudative Stagionalità: autunno, inverno e inizio primavera, in rapporto a calendario scolastico

Eritema marginato e noduli sottocutanei Malattia Reumatica della cute, soprattutto nel periodo acuto (10%): Eritema anulare (lesioni essudative) (<6%) Noduli sottocutanei (iperplasia) (0 - 10%) Eritema marginato: rash cutaneo serpiginoso, piano, indolore che non lascia cicatrici. E’localizzato sulla cute delle estremità e del tronco. E’ transitorio e dura a volte meno di un giorno. Noduli sottocutanei: sono tardivi; sulle superfici estensorie delle grandi articolazioni, indolori, transitori.

Artrite Poliartrite febbrile migrante (35 - 66%) (dolore + rubor , tumor, e calor e functio lesa), ridotto versamento, interessamento di ginocchia, caviglie, gomiti, polsi, articolazione coxo-femorale ACIDO ACETILSALICILICO (ASA): 80-100 mg/Kg/die in 4 somministrazioni per almeno 2-6 settimane fino a regressione dei sintomi e normalizzazione degli esami di laboratorio.

Corea di Sidhenam 10 - 30% dei casi : insorgenza tardiva (settimane – mesi) movimenti coreo-atetosici alterazioni della scrittura labilità emotiva Patogenesi della corea  disfunzione biochimica del corpo striato in risposta ad un’infezione streptococcica. Squilibrio tra sistema dopaminergico e colinergico che determina una iperattività dopaminergica nella maggior parte dei casi NON NECESSITA DI TRATTAMENTO trattamento solo per forme moderate-gravi con sintomatologia disturbante per il paziente Aloperidolo (inibitore recettore della dopamina)

Cardite Reumatica E’ la sola manifestazione della febbre reumatica responsabile di sequele e di danno d’organo permanente Lesioni di endocardio e miocardio, più raramente pericardio (PANCARDITE) Più spesso Valvulite: mitrale, aorta (raramente tricuspide e polmonare) Pericardite Scompenso Complicanze Cardiache: 50 - 70%

Stadio Precoce: endocardite sierosa: la valvola diviene lassa per essudato sieroso, infiltrazione di macrofagi e necrosi fibrinosa della fibra collagene. Si formano piccole vegetazioni (diametro 1 – 2 mm) di trombo bianco (piastrine ) Valvulite: solo la porzione anteriore coaptante della punta del lembo anteriore mitralico prolassa, con un jet tipicamente postero - laterale Arterite Reumatica: coronarie, arterie renali, cerebrali, ecc

Endocardite Reumatica acuta: piccole (diametro 1- to 2-mm) vegetazioni lungo il margine della v. mitrale, insufficienti a causare deformazioni valvolari

Piccole vegetazioni sono visibili lungo la linea di chiusura della valvola mitrale (frecce)

Stadio avanzato: l’organizzazione delle vegetazioni causa valvulopatia cardiaca cronica

Stenosi mitralica con diffuso ispessimento fibrotico e distorsione dei lembi valvolari, fusione commissurale (frecce), ed ispessimento e accorciamento delle corde tendinee

Risvolti pratici della determinazione del TAS? Il TAS rappresenta la concentrazione nel siero degli anticorpi antistreptolina O, un enzima prodotto dallo Streptococco Beta Emolitico di gruppo A (SBEA) ma anche di gruppo B, C, F e G. Il TAS rappresenta la risposta dell’organismo ad una infezione da SBEA anche asintomatica. “falsi negativi” e “falsi positivi” Il Valore di Normalità sino a 250 Unità non è sempre valido la normalità va valutata in base all’età Bambini in età scolare (esposti frequentemente allo SBEA): valori fino a 333 Unità sono normali valori tra 333 U e 500 U sono al limite della norma valori superiori a 500 U sono alterati “falsi negativi” - infezioni da ceppi di SBEA poco o nulla produttori di streptolisina O (20% di tutti i Ceppi) - quando si instaura troppo presto una terapia antibiotica o cortisonica nei deficit immunologici, nelle forme ad esclusiva localizzazione cutanea dello SBEA (erisipela, non scarlattina) forse perché l’alto contenuto lipidico della pelle inibisce la capacità della streptolisina O di stimolare la produzione anticorpale, nei casi di ritardata elevazione - nella quasi totalità dei casi di corea reumatica, nelle valvulopatie già stabilizzate e nel 10-20% dei casi di malattia reumatica in fase acuta “falsi positivi” - infezioni dovute a streptococchi non di gruppo A - quando siano presenti nel siero inibitori aspecifici dell’emolisi (epatopatie, nefrosi lipoidea, ipercolesterolemie, polmoniti), in alcune collagenopatie ( artrite reumatoide soprattutto), nei tumori maligni e in caso di siero lipemico, emolitico o contaminato da batteri Non è segno precoce di infezione streptococcica: non è utile per decidere se instaurare una terapia antibiotica La sua negatività non esclude con certezza che l’infezione in atto o recente sia da SBEA. Da solo non è segno di malattia reumatica. La diagnosi di RAA si basa sui criteri di Jones che non comprendono il TAS. La singola determinazione ha poco significato. E’ significativo di infezione recente solo un incremento di almeno due volte in 2-3 settimane. Il TAS inizia ad elevarsi 7-15 gg dopo l’avvenuta infezione e raggiunge il picco tra il 20° e il 45° g. La fase decrescente, molto graduale, inizia dal 2° mese; la normalizzazione può avvenire in 6-12 mesi.

Quando richiedere la determinazione del TAS? Da solo non è segno di malattia reumatica. La diagnosi di RAA si basa sui criteri di Jones (non includono il TAS) Nella malattia reumatica la determinazione del TAS è utile in tre condizioni: 1. Identificazione dei soggetti a rischio di malattia reumatica nelle famiglie con casi di tale patologia (maggiore probabilità di sviluppare la RAA) 2. Diagnosi di malattia reumatica in fase attiva Nell’85-90% dei casi di malattia reumatica in fase attiva si rinviene un TAS elevato, per cui la sua determinazione non serve per porre la sua diagnosi, ma per dubitarne se è basso (le eccezioni a questa regola, sono la corea e la valvulopatia isolata e stabilizzata) 3. Valutazione dell’efficacia della profilassi antireumatica (un suo incremento nei controlli seriati indica nuove infezioni subcliniche da streptococco) Al di là della malattia reumatica il TAS può essere utile solo come supporto alla diagnosi di una incerta pregressa infezione streptococcica (in questi casi la sua determinazione non ha alcuna influenza sul comportamento terapeutico): l’eziologia streptococcica di una glomerulonefrite acuta o di un pregresso eritema cutaneo scarlattinoso

Risvolti pratici della determinazione del TAS TAS normale + Corea Reumatica o valvulopatia di recente riscontro TAS elevato + quadro clinico di M. Reumatica Diagnosi comunque certa Terapia specifica + Profilassi penicillinica TAS normale + quadro clinico di M. Reumatica Diagnosi da confermare Terapia specifica + Profilassi penicillinica (a diagnosi confermata) TAS elevato isolato (VES, PCR, TF normali) Nessun rischio Nessun intervento TAS elevato persistentemente Aumentato rischio di malattia Terapia penicillinica e profilassi per 3 mesi (in sogg.con familiarità di M.R.) TAS elevato (in soggetti già in profilassi) Nuova infezione subclinica da strept. Terapia con antibiotico diverso profilassi TAS normale (VES e PCR normali, TF positivo) Probabile portatore sano Nessun provvedimento TAS normale + TF positivo + VES e PCR Patologici Probabile deficit di risposta immunitaria Accertamenti + Ter. antibiotica

Preauzioni In caso di diagnosi dubbia è ragionevole fornire 12 mesi di profilassi secondaria con successiva rivalutazione con attenta storia clinica, esame fisico e rivalutazione ecocardiografica. Nel caso di un pz con sintomi ricorrenti, soprattutto articolari, che abbia aderito alla profilassi ma senza evidenza sierologica di infezione da SBEGA e senza segni ecocardiografici di valvulite, è ragionevole concludere che i sintomi ricorrenti non siano correlati a RAA e può essere appropriato sospendere la profilassi antibiotica.