Journal Club Settembre 2017 Stefano Rizza

Celiachia Infiammazione cronica dell’intestino che si verifica, in persone geneticamente predisposte, a seguito dell’ingestione di glutine. I pazienti con celiachia (CD) presentano HLA DQ-2 (92%) e/o DQ-8 (5%), Questi alleli sono presenti approssimativamente nel 30% della popolazione, ma solo l’1% sviluppa la patologia. La diagnosi può essere fatta sulla base della dimostrazione di alterazioni della mucosa duodenale in presenza di IgA anti-transglutaminasi e/o anti-endomisio. Questo rappresenta la celiachia «sieropositiva» anti-Ttg IgA: sensibilità del 96% associare al dosaggio delle IgA EMA: sensibilità-specificità 96-98%test di conferma Anti-DGP: utili soprattutto nei bambini < 2 anni.

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Atrofia dei villi con sierologia negativa (SNVA)  Dilemma diagnostico e terapeutico La SNVA può essere distinta in due gruppi: Sero-negative Coeliac disease (SNCD) Sero-negative non Coeliac Disease (SN-non-CD)

SERONEGATIVE COELIAC DISEASE (SNCD) Abolizione dell’ingestione di glutine prima di approfondimenti diagnostici Deficit selettivo di IgA Soggetti sottoposti a terapie immunosoppressive CD avanzata di lunga data evoluta in digiuno-ileite ulcerativa o linfoma T

Sindrome da iperproliferazione batterica intestinale (SIBO) SERO-NEGATIVE-non-COELIAC DISEASE (SN-non-CD) Sindrome da iperproliferazione batterica intestinale (SIBO) Sindrome da malassorbimento determinata da un eccessivo numero di batteri nell’intestino, generalmente nel tenue (fino ad arrivare a 109 CFU/mL) Condizioni patologiche favorenti: Malattie neurologiche/muscolari (es.: sclerodermia) Diabete Mellito Diverticoli del tenue Morbo di Crohn (ileite segmentaria) Esiti chirurgici (es.: ansa cieca) Sindrome di Ogilvie (pseudo-ostruzione intestinale) Riduzione dell’acidità gastrica Sintomi: Steatorrea (feci abbondanti, brillanti, appiccicose), Distensione addominale (H2, CH4..) Anemia (deficit di cianocobalamina) calo ponderale Edemi o deficit vitaminici specifici Stipsi o diarrea o alvo alterno Stanchezza Dolori artro-muscolari

Sindrome da iperproliferazione batterica intestinale (SIBO) Diagnosi: Il gold standard è la coltura dell’aspirato digiunale, ma viene eseguita solo negli studi clinici. Attualmente si utilizzano il test del glucosio e del lattulosio: il picco di idrogeno nell'aria espirata è segnale di fermentazione intestinale dello zucchero non assorbito, da parte della flora batterica del colon. Trattamento: cicli di antibiotici di 7-14 gg/mese (Rifaximina, 200 mg x 3/die, il più indicato) Per formulare la diagnosi si valuta la compresenza di: -Presenza di uno o più fattori di rischio di sovracrescita -Segni e sintomi compatibili -Risposta al trattamento

Enteropatia autoimmune Colpisce soprattutto i bambini, rappresentando la causa più frequente di diarrea intrattabile. Markers: autoanticorpi anti-enterociti e antigoblet cells Esordio nei primi due anni di vita, rara in età adulta. Clinica: diarrea protratta non responsiva alle diete di esclusione (glutine, proteine alimentari), decorso cronico-ricorrente con riacutizzazioni e remissioni. Quadro istopatologico: come celiachia Differenze: nella celiachia aumento dei linfociti intraepiteliali, nella enteropatia immuno-mediata aumento infiltrato T cellulare nella lamina propria.

Enteropatia autoimmune (2) E’ una malattia multisistemica associata ad altre malattie autoimmuni e ad autoanticorpi aspecifici (ANA,anti-dsDNA, anti-muscolo liscio,anti-mitocondri) e ad altre manifestazioni extra-GI: Diabete Trombocitopenia Dermatite Artrite Anemia perniciosa Nefropatie Tufts epiteliali Terapia: Prednisone 20-60 mg/die (induzione) 5-10 mg/die (mantenimento) Budesonide 6-9 mg/die Azatioprina: 2 mg/kg/die (alternative ciclofosfamide, micofenolato). Infliximab 5 mg/kg/die ?

Malattia di Whipple Malattia cronica multisistemica. Rara, colpisce prevalentemente i maschi caucasici Agente eziologico: Tropherima Whipplei, Gram Negativo con bassa virulenza ma alta infettività Il batterio è stato osservato negli impianti di depurazione delle acque di scarico e viene espulso attraverso le feci dai portatori sani e dai lavoratori degli impianti. Le circostanze che favoriscono l'infezione non sono note, ma si sospetta una predisposizione immunologica acquisita o genetica. QUADRO CLINICO Sintomi gastrointestinali (malassorbimento, perdita di peso, febbricola, linfoadenopatia) presenti nel 90% dei casi; Sintomi articolari (artralgia migrante) nel 60% dei casi Sintomi neurologici (demenza, oftalmoplegia, contrazioni cloniche della muscolatura facciale) nel 30-40% dei casi; Sintomi cardiaci (endocardite, pericardite) nel 10-20 % dei casi. Si tratta quindi di un'infezione batterica che o diventa sistemica, oppure ci sono delle tossine che vanno in circolo determinando diverse sintomatologie d'organo.

Malattia di Whipple(2) DIAGNOSI Biopsie intestinali e/o degli altri organi coinvolti con riscontro di macrofagi contenenti numerosi granuli intracitoplasmatici eosinofili PAS positivi. TERAPIA Si inizia il trattamento con Ceftriaxone (2 g EV al giorno) o Penicillina G (da 1,5 a 6 milioni di unità EV ogni 6 h). Questo regime è seguito dall'assunzione a lungo termine di Trimetoprim/Sulfametossazolo (160/800 mg PO per 1 anno).

Gastroenterite eosinofila Malattia rara caratterizzata da abbondante infiltrato eosinofilo della parete del tratto GE (può coinvolgere dall’esofago al retto) STIMOLI ALL’INFILTRAZIONE EOSINOFILA: Allergia alimentare ? Aumentata permeabilità intestinale con conseguente penetrazione di antigeni?) L’80% dei casi si osserva eosinofilia periferica, ma non è considerata diagnostica. Circa il 50% dei pazienti presenta anamnesi positiva per allergia con elevati livelli di IgE.

Gastroenterite eosinofila (2) REQUISITI DIAGNOSTICI Sintomi GI: diarrea, nausea, vomito, calo ponderale, anemia.. Dimostrazione istologica dell’infiltrato eosinofilo nell’apparato GE Assenza di infiltrato eosinofilo in altri organi al di fuori dell’apparato GE Assenza di infestazioni parassitarie e altre cause di infiltrazione eosinofila intestinale (Crohn, Farmaci, vasculiti/connettiviti..) TERAPIA: Prednisone: fase acuta 20-40 mg/die x 2 sett, poi scalare in 2-4 settimane mantenimento: 5-10 mg/die Budesonide: 9 mg /die come induzione per 2 mesi, poi scalare di 3 mg ogni 2 mesi Immunosopressori: Azatioprina (2-2,5 mg/kg/die), Alternative: tacrolimus, ciclosporina Sodio cromoglicato: previene il rilascio dei mediatori tossici delle mast-cell riduce assorbimento antigeni del tenue. 20-200 mg x 4 volte/die Chirurgia: se complicanze (sanguinamenti, ostruzioni, perforazioni)

Sprue tropicale Si verifica principalmente nei Caraibi, nell'India del sud e nel sud-est dell'Asia, colpendo sia la popolazione indigena che i turisti. Eziologia: si ritiene che sia dovuta a un'infezione cronica del tenue dai ceppi tossicogeni di batteri coliformi (Klebsiella, E. Coli, Enterobacter) Sintomi e segni: diarrea acuta con febbre e malessere generale. Segue una fase cronica di diarrea più lieve, nausea, inappetenza, crampi addominali e affaticamento. La steatorrea è frequente. I deficit folati e B1 dopo diversi mesi o anni. Dimagrimento, glossite, stomatite ed edema periferico. Diagnosi: EGDS con biopsie del tenue Trattamento: Tetraciclina 250 mg x 4/die per 1-2 mesi, 250 mg x 2/die per altri per 3-6 mesi. Doxiciclina 100 mg x 2/die, se intolleranti Supplementazione di B12 e Folati

Farmaci -OLMESARTAN e altri sartanici -FANS -Azatioprina -Metotrexato -Micofenolato mofetile etc.. Altre cause di SN-non-CD -Enterite attinica -Enteropatia HIV correlata -Giardiasi -Immunodeficienza comune variabile. -Graft versus host disease -Mycobacterium Tubercolosis

Scopo: studio prospettico finalizzato a fornire un’ampia panoramica di tutti i pazienti con SNVA osservati in un centro UK in un periodo di 15 anni. Inoltre, si è cercato di identificare le differenze tra SNCD e SN-non-CD, usando SPCD come controlli. MATERIALI E METODI Setting: Royal Hallamshire Hospital, South Yorkshire, UK. Periodo di osservazione dal 2000 al 2015. Partecipanti: Casi: 200 soggetti con SNVA Controlli: 343 SPCD diagnosticati tra il 2005 e il 2011

MATERIALI E METODI ISTOLOGIA Eseguite 4 biopsie duodenali dalla seconda parte del duodeno, sottoposte ad un team di 7 anatomo-patologi. Linfocitosi intraepiteliale: >= 25 per 100 enterociti Atrofia dei villi: grado 3a-b-c secondo Marsh-Oberhuber SIEROLOGIA IgA anti-endomisio IgA anti-tTg: cut-off 15 U/Ml Se richiesti: IgA totali o IgG anti-tTg IMMUNOISTOCHIMICA Markers CD3 pan-linfociti Linfociti T CD8 citotossici Linfociti T CD4 helper citotossici

Diagnostic work-up for SNVA

Diagnostic work-up for SNVA

BASELINE CHARACTERISTICS Diarrea: 120 (60%) Dolore addominale: 98 (49%) Calo ponderale: 71 (35.5%) Gonfiore intestinale: 62 (31%) Autoimmunità: 37 (18.5%) Recente storia di gastroenterite: 23 (11.5%) Anemia: 61 (31,8%) VES-PCR alterate: 51 (26,6%) HLA DQ-2 DQ-8: 118 (61,1%) Linfocitosi intraepiteliale :177 (88,5%)

RISULTATI Eziologia SNVA SN-non-CD 138  69% SNCD: 62  31% Di questi 48 sono stati diagnosticati sulla base di: HLA DQ2 e/o DQ8, causa alternativa non individuata, perxistente atrofia dei villi al gluten re-challenge , risposta clinica e istologica ad eliminazione glutine. SN-non-CD 138  69%

RISULTATI Infezioni: 27 %  Duodenite da Helicobacter P (21), SIBO (7) Mycobacterium T. (2), HIV(1), Giardiasi (6), Gastroenterite virale (7), Sprue tropicale (2), M. di Whipple (1), Campylobacter (1) Farmaci: 6%  Sartanici, FANS, metotrexato, micofenolato M.Di Crohn: 3% Gastro-enterite eosinofila: 0.5% Enterite attinica: 0.5% Disordini autoimmuni: 2%  enteropatia autoimmune, sarcoidosi, GVOD

RISULTATI IDIOPATICA: 18% 36 CASI Interessantemente, 26 casi hanno presentato una normalizzazione del quadro duodenale quando hanno reintrodotto il glutine, suggerendo un’atrofia dei villi temporanea. Dei restanti 10 casi, tutti HLA DQ2/8 negativi, 4 hanno richiesto terapia immunosoppressiva per persistente atrofia dei villi di eziologia non definita, i 6 sono stati persi al follow up.

Fattori di rischio per outcome diagnostici SNVA: Età più avanzata alla presentazione Presenza più probabile di sintomi come diarrea, dolore addominale, nausea e calo ponderale Storia di infezione intestinale SPCD o SNCD: Più tendenti a presentare autoimmunità, storia familiare e HLA + rispetto a SN-non-CD Fattori significativamente associati con SN-non-CD: Etnia non bianca Dispepsia HLA DQ2-8 negativo Mancanza di linfocitosi intraepiteliale/iperplasia delle cripte Ipoalbuminemia.

Immunofenotipo dei linfociti intraepiteliali È stato studiato su 19 casi di SNVA (14 SN-non-CD e 5 SNCD): in entrambi i gruppi si sono ritrovato Linfociti T CD 8 citotossici, simili a quelli presenti nei controlli SPCD. Tuttavia, 4 casi di SN-non-CD contenevano anche Linfociti T CD4 helper (queste cellule sono spesso associate a celiachia refrattaria, ma in altri contesti sono una normale componente della risposa immunitaria. Analisi di sopravvivenza: non differenze significative tra i due gruppi

DISCUSSION & CONCLUSION Si ritiene che questi reperti forniscano un cambiamento concettuale nella comprensione e gestione della SNVA. Tramite un sistematico algoritmo si è dimostrato che SNCD rappresentano il 31% dei casi di SNVA mentre il restante 69% dovute a SN-non-CD. La maggior parte dei pazienti non hanno CD o enteropatia da sartanici. * DQ2 DQ8 positivo nel 61% di SNVA: il suo VPP per SNCD è circa il 51% Un fattore di rischio indipendente associato con SN-non-CD è l’ etnia non bianca, suggestiva di eziologia infettiva. Quasi 1/5 dei pz con SNVA non avrà una causa identificabile: la maggior parte di questi normalizzerà spontaneamente l’istologia duodenale nonostante una dieta contenente glutine. *

Quali impatti per la pratica clinica? Individui con SNVA non devono essere sottoposti a dieta priva di glutine prima di un completo inquadramento diagnostico. Questo a causa dell’ampia gamma di diagnosi differenziali e perché un sottogruppo di loro normalizzerà spontaneamente pur mantenendo una dieta contenente glutine.