Scelta degli antibiotici per le infezioni da microrganismi MDR Francesco Menichetti, MD Professor of Infectious Diseases, University of Pisa Director, Infectious Diseases Department, Cisanello Hospital, Pisa President, Italian Group for Antimicrobial Stewardship (GISA) Atelier GISA Palermo e Catania 12/13 dicembre 2017

Disclosures 2017 Advisory Board: Angelini, MSD, Nordic Pharma Speaker/chairman: Angelini, Astellas, Basilea, MSD, Pfizer Events Sponsorship: Astellas, Gilead, MSD, BMS, Jansenn, ViiV, BioMerieux, Biotest, Becton-Dickinson, Nordic Pharma, Pfizer, Shionogi Ongoing research protocol: Angelini, Astellas, Cidara, MSD, Shionogi, Theravance

Batteriemie Toscana, 2015 Bollettino ARS Toscana

E. Coli ESBL, 2015

K. pneumoniae ESBL, 2015

The domino effect of the ESBL pandemic Dissemination of Enterics producing ESBLs Carbapenem Overuse Dissemination of Carbapenem R Gram-negatives Idea: Gianni Rossolini

Treatment for ESBL infections ESBL producing strains suspected by their resistance in vitro to Piperacillin, Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftazidime, Aztreonam Life-threatening: Carbapenems Mild/moderate, non bacteremic, low-inoculum, low MIC: Cefepime Piperacillin/tazobactam New options (limited clinical data): Ceftolozane/tazobactam Ceftazidime/avibactam UTI uncomplicated: Fosfomycin Nitrofurantoin The Sanford Guide 2017

Cefepime can be considered for nonsevere ESBL infections where the agent can achieve high concentrations to ensure PD targets (eg, UTIs with cefepime MICs ≤2 μg/mL). We do not favor the use of cefepime for serious ESBL infections. If cefepime is administered for nonsevere ESBLproducing infections with MICs of 4–8 μg/mL based on susceptibility criteria, we recommend administering 2 g every 8 hours, possibly as a continuous infusion.

The Use of βL/βLIs for ESBL Infections: Defining the Right Patient Population Pranita D. Tamma, MD, MHS & Maria Virginia Villegas, MD, MSc Caveat for βL/βLIs in invasive ESBL infections in vitro observed inoculum effect data from animal studies co-expression of additional β-lactamases not effectively inhibited by β-lactamase inhibitors concerns regarding inadequate PK/PD drug target attainment with standard β-lactam βL/βLI dosing regimens

βL-βLIs seems to be a reasonable options for low- to moderate-severity infections, those resulting from urinary or biliary sources, and infections with MICs <4 μg/mL. For critically-ill pts, those with higher inoculum infections, and elevated MICs, it might be more appropriate to administer carbapenem therapy, at least initially. If PTZ is administered to patients with invasive ESBL infections, we would recommend administering 4.5 g every 6 hours (or 4.5 g every 8 hours as extended infusion)

Ceftazidime-avibactam is active in vitro against ESBL producers microorganisms The MIC50/MIC 90 for ESBL-producing E. coli are 0.12/0.25 μg/mL and for K. pneumoniae 0.5/1 μg/mL Phase 2/3 studies compared ceftazidime-avibactam (plus metronidazole) vs meropenem for intra-abdominal infections, but did not specifically compare outcomes of ESBL-confirmed pathogens. Data from a phase 3 study comparing ceftazidime-avibactam and doripenem in UTIs showed similar microbiological response for ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae, most of which were ESBL producers

Ceftolozane demonstrates good activity against Enterobacteriaceae but its activity is limited against ESBLs. Tazobactam is a potent, irreversible inhibitor of most ESBLs. The MIC50/MIC90 of this agent for ESBL-producing E. coli are 0.5/4 μg/mL and for K. pneumoniae 4/>32 μg/mL Differences in MIC distributions may be reflective of discrepancies in ESBL genes present. The blaCTX-M genes predominate in E. coli, whereas there is often a preponderance of blaTEM/SHV in K. pneumoniae, with variations in local epidemiology.

Ceftolozane-tazobactam (in combination with metronidazole) was compared to meropenem for the treatment of complicated intra-abdominal infections in phase 2 and phase 3 trials that included 4 and 50 people, respectively, with ESBL-producing Enterobacteriaceae. Although the limited number of ESBLs precluded a robust analysis, this compound performed similarly against ESBL-producing and non-ESBL producing isolates.

Although evidence thus far suggests a potential role for these new cephalosporin/β-lactamase inhibitor antibiotics against ESBL-producing organisms, clinical data remain limited. Additionally, the significant expense of utilizing these new cephalosporin/β-lactamase inhibitor agents is a limiting factor when alternative, less costly options are available. However, these new antibiotics should be considered for a “carbapenem-sparing” strategy

Ceftolozane/tazobactam Raccomandazioni GISA F. De Rosa, B. Viaggi, F. Menichetti (versione preliminare)

Ceftolozane/Tazobactam Il farmaco è registrato per le seguenti indicazioni: Infezioni intra-addominali complicate (c-IAI), in associazione al metronidazolo Infezioni complicate delle vie urinarie (c-UTI) Somministrazione IV alla dose di 1,5 g ogni 8 ore Il farmaco è prescrivibile soltanto dallo specialista infettivologo o da clinico designato dal CIO, e viene fornito dalla Farmacia previa compilazione della scheda AIFA

Obiettivi delle raccomandazioni Identificare i pazienti elegibili nell’ambito delle c-IAI Identificare i pazienti elegibili nell’ambito delle c-UTI Identificare altre potenziali indicazioni Ottenere informazioni dal laboratorio di microbiologia Gestire la scheda AIFA Considerare il costo del farmaco

Ceftolozane/Tazobactam nelle c-IAI: Quali indicazioni ? Infezioni intra-addominali complicate, extra-biliari, acquisite in comunità, in pazienti con shock settico, o anziani fragili, o fattori di rischio per MDR (utilizzo empirico, in associazione al MNZ) Infezioni intra-addominali complicate, correlate all’assistenza, in alternativa ai carbapenemici o Pip/tazo, se epidemiologia locale indica E- ESBL > 40% e P. aeruginosa MDR > 20% (utilizzo empirico, in associazione al MNZ) Infezioni intra-addominali complicate, biliari, nelle forme CA se età avanzata, paziente fragile, sepsi grave; e nelle forme nosocomiali, in alternativa a carbapenemici o Pip/tazo (utilizzo empirico, in associazione al MNZ) Utilizzo mirato, previa documentazione microbiologica, in alternativa ai carbapenemici NEC (enetrocolite neutropenica) (terapia empirica, in associazione)

2. Ceftolozane/tazobactam nelle c-UTI: quali indicazioni ? Terapia mirata se P.aeruginosa MDR e sensibile al C/T, (no MBL) Terapia empirica nel paziente con sepsi severa /shock settico in alternativa a carbapenemici o Pip/tazo (no colonizzazione KPC) Terapia empirica nel paziente con sepsi severa/shock settico colonizzato da E-ESBL, in alternativa a carbapenemici

3. Altre Potenziali indicazioni Terapia mirata per infezioni gravi da E-ESBL produttori, in alternativa ai carbapenemici (off-label) Terapia mirata delle VAP da P.aeruginosa MDR: 3 g IV ogni 8 ore (off-label) Sepsi da P. aeruginosa MDR, anche paziente neutropenico (terapia mirata; terapia empirica se epidemiologia locale congrua, in associazione con AG) (off-label)

4. Ceftolozane/tazobactam e laboratorio di microbiologia E-test “unreliable”, per falsi positivi Sistemi automatizzati ancora non aggiornati Brodo-diluizione in agar: test di riferimento Test molecolari necessari x escludere MBL

5. Scheda aifa Garantire la disponibilità dell’ID consultation H 24 Definire raccomandazioni terapeutiche condivise da altri specialisti (ad es. ICU, onco-ematologi) che siano “regola” per l’Azienda e per la Farmacia ospedaliera Consentire l’utilizzo iniziale per 48-72 ore secondo raccomandazioni, poi rivalutare il caso su base clinica e microbiologica Favorire l’adozione di un sistema di “alert” microbiologico che includa isolamenti di P. aeruginosa da sangue, urine e BAL Definire un protoocollo diagnostico con il laboratorio di microbiologia

6. costo

Antibiotic choice depending on genotype ESBL AmpC KPC OXA NDM Carbapenems Ceftazidime-avibactam Ceftolozane-tazobactam Cefepime Colistin Tigecycline Aminoglycosides Piperacillin/tazobactam Active Activity depending on MICs and/or target concentrations Not active

Conoscere i nuovi antibiotici: un dovere per il clinico …..ed un’opportunità per i pazienti……. Curiosità, non pigrizia prescrittiva Evidenze RCT registrativi insufficienti Registro italiano dei casi tratttati Uso “off-label”: una opportunità AS condivisa !! Protocolli di ricerca clinica indipendente