Bronchiolite grave... un ’ARDS a tutti gli effetti?? Master di II Livello: TERAPIA INTENSIVA DELL’ETA’ PEDIATRICA (0-18 ANNI) Direttore del Master: Prof. Paola Papoff (Anno accademico 2017/2018) Bronchiolite grave... un ’ARDS a tutti gli effetti?? Candidato: Dott.ssa M.Grazia Signoretti (U.O. Neonatologia, Azienda Ospedaliera- di Trento)

The use of the Berlin definition for acute respiratory distress syndrome during infancy and early childhood: multicenter evaluation and expert consensus Intensive Care Med. 2013 Dec;39(12):2083-91

ARDS: fattori di rischio De Luca et al. Intensive Care Med 2013

PALICC : Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference 2015

RSV potrebbe essere pensato come fattore scatenante ARDS The Lancet 2017 RSV-LRTD (Respiratory Syncytial Virus – Lower Respiratory Tract Disease) Molto alta incidenza di PARDS indotta da RSV, i risultati degli studi sulla PARDS fortemente influenzati dall’inclusione o esclusione dei bambini con RSV-LRTD 15-20% dei bambini con PARDS hanno RSV-LRTD come sottostante fattore scatenante RSV potrebbe essere pensato come fattore scatenante ARDS PALICC non richiede infiltrati bilaterali, identifica più pazienti con ARDS rispetto BD

…Conosciamo Michelle Nasce a 30 w+ 4 giorni da parto pretermine eutocico Gravidanza normodecorsa, minaccia di parto pretermine alla 23 W Profilassi steroidea prenatale e antibiotica eseguite IA 7-9 PN 1350 g

…Decorso in tin NIV ( n-cpap) per 5 giorni Ossigeno terapia per poche ore Full enteral feeding al 7° gg di vita Ittero del Pretermine trattato con FT (1 ciclo) IVH di I Grado No ROP -No PDA Dimissione a 4 settimane dalla nascita 35 w+4 gg di età corretta Non effettuata provilassi con il Palivizumab (Synagis) perché non rientrava nei criteri aziendali

Ricovero in Pediatria 3 mesi e mezzo di vita Michelle arriva in PS pediatrico per rinite e tosse da alcuni giorni e con difficoltà ad alimentarsi ricovero in OBI clinica positiva per flogosi alte vie primi esami ematici nella norma con indici di flogosi negativi

…In Pediatria Graduale peggioramento a poche ore dal ricovero del quadro respiratorio con comparsa di polipnea e fabbisogno di ossigeno Inizia HHFF con 10 L/min FiO2 0.3 pH equilibrato Aspirato nasale per virus respiratori positivo per VRS

Rapida evoluzione Michelle viene trasferita presso il nostro reparto di Terapia Intensiva per peggioramento del quadro respiratorio All’ingresso in reparto: condizioni generali discrete , reattiva Abbondanti secrezioni nasali Segni di distress respiratorio punteggio Silverman di 6 FiO2 0.35-0.4 pH 7.28 PCO2 49 Prosegue HHFF posiziona accesso vascolare e SNG

Rapida evoluzione Intubazione naso-tracheale e inizio VM in A/C Ulteriore peggioramento del quadro respiratorio …e a circa 12 ore dal ricovero in pediatria: Importante segni di distress apnee subentranti FiO2 fino al 100% pH 7.15 CO2 80 Intubazione naso-tracheale e inizio VM in A/C RX-torace :

Addensamenti parenchimali a margini sfumati, broncogramma aereo Addensamenti parenchimali a margini sfumati, broncogramma aereo. Aumento diafania in sede mantellare basale bilateralmente. Air trapping

Rapida evoluzione Persistono acidosi respiratoria grave: pH 6.9 PCO2 110 e fabbisogno di ossigeno molto elevato: FiO2 1 Abbondanti secrezioni dense e vischiose dal TET Difficoltà a mantenere dei tidal volume adeguati nonostante gli alti parametri ventilatori pertanto: Inizia ventilazione HFVO (SM) Si effettua manovra di reclutamento (open lung strategy )

Recruitment Maneuvers (RMs) The relationship between oxygenation (P/F ratio) after the application of a RM (post-RM) with baseline (pre-RM) oxygenation in each individual of 20 studies is presented. Oxygenation was significantly increased after an RM (PaO2/FIO2 ratio: 139 vs 251 mmHg; P , 0.001). Review 2005 Bench to bedside review: recruiting maneuvers

Bronchiolite Definizione Age: Up to 12 months First episode of respiratory distress associated with: crackles and/or wheezing, use of accessory muscles or lower chest wall retractions, low O2 saturation levels, high respiratory rate relative to age, skin color changes, nasal flaring, fever Onset with rhinorrhea and/or upper respiratory tract infections

Bronchiolite Il 20 % dei bambini si ammala di bronchiolite nel primo anno di vita VRS associato a morbilità a lungo termine: wheezing ricorrente e asma Il 5-10 % dei bambini ammalati necessitano di cure intensive, la % sale al 30 se coesistono comorbidità (BPD, CHD, prematurità etc..)

Fisiopatologia La bronchiolite è una patologia principalmente di tipo ostruttivo Ostruzione  ridotta esalazione  iperinflazione dinamica  Peep intrinseca

Fisiopatologia In realtà studiando le curve F/V in pz affetti da bronchiolite grave da VRS si possono osservare in molti casi Pattern di tipo RESTRITTIVO : un’armonica riduzione dei volumi polmonari, aumentate pressioni di ritorno elastico, velocità di flusso ridotte e normale calibro delle vie aeree

Fisiopatologia Pertanto per la presenza di zone atelettasiche e di zone iperinflate il Polmone diventa disomogeneo alterazione del rapporto V/Qipossiemia e aumento della CO2 ARSD! 22% sintomi 2-3% ricovero 5-10% TIP N Engl J Med 2016; 374:62-72

Reduce lung inflammation ..e il Surfattante???: come.. quando e perchè TERAPIA Treat underlying disease Acceptable oxygenation And co2 removal Reduce lung inflammation ARDS Minimize vili Minimize emodynamic effects Prevent fybrosis ..e il Surfattante???: come.. quando e perchè

Underlying disease: Hypertonic saline , Bronchocodilators ..cosa abbiamo fatto a Michelle… Underlying disease: Hypertonic saline , Bronchocodilators Lung-Protective Ventilation: Vt not exceeding 6 ml/kg PIP not exceeding 30 cm H2O sufficient PEEP, titrated on FiO2 (5 - 15 cm H2O) using this approach mortality and the level of inflammatory markers have been reduced Non-ventilatory Management Strategies of ARDS: Fluid and hemodynamic management Prone position ventilation Inhaled nitric oxide Steroids Other drug therapy (Acute Respiratory Distress Network, N Engl J Med 2000;342:1301-1308).

duration of supplemental O2 DNA released by degenerating leukocytes increases viscoelastic properties of airway secretions rhDNase hydrolyses extracellular DNA in airway secretions transforming them from viscous gel to a flowing liquid patients: 112 control 113 rhDNase administration of rhDNase did not reduce the length of hospital stay or the duration of supplemental O2 The disease was too mild without large atelectasis for Dnase to be be effective. Patients who needed PICU were no included in this study

Reduce lung inflammation ..e il Surfattante???: come.. quando e perchè TERAPIA Treat underlying disease Acceptable oxygenation And co2 removal Reduce lung inflammation ARDS Minimize vili Minimize emodynamic effects Prevent fybrosis ..e il Surfattante???: come.. quando e perchè

Obiettivo valutare quantità e funzione del surfattante in bambini meccanicamente ventilati con bronchiolite grave mediante CONTA DEI CORPI LAMELLARI (LBC) e TEST DELLE MICROBOLLE STABILI (SMT) come era stato fatto per diagnosi di RDS 2014 LBC media e conta SMB significativamente più basse nel gruppo bronchiolite vs controllo

Lamellar Body Count Stable Microbubble Test Conclusione Significativi cambiamenti nel sistema surfattante in bambini con bronchiolite severa virale in VM . Ipotesi che questi test possano prevedere quali pazienti possono avere maggiori benefici dalla terapia con surfattante ma servono ulteriori studi di confronto con outcomes pre e post trattamento e relativi test J Pediatr 2014;164:1432-5

reduced levels of SP-A have been found in early stages of the disease in MV children SP-A binds to RSV F protein, enhances viral up-take by macrophages and neutralizes RSV infectivity SP-A and SP-D are lost during surfactant extraction treatment with new formulae enriched with is a promising area for future research

2016

2008 2012 2015 OBIETTIVO: Valutare terapia con surf vs placebo o standard care nel ridurre mortalità, durata della ventilazione in neonati e bambini con bronchiolite che richiede VM

Gli studi sono pochi e piccoli n=79 Conclusioni: Surfattante ha effetto positivo su durata della VM, durata della degenza in ICU, ossigenazione ed eliminazione della CO2 Gli studi sono pochi e piccoli n=79 Le evidenze sono insufficienti per stabilire l’efficacia della terapia con surfattante

il suo utilizzo dovrebbe essere nell’algoritmo clinico di ogni TIP Surfattante è la terapia con più alti livelli di evidenza per ALI/ARDS pediatrica : il suo utilizzo dovrebbe essere nell’algoritmo clinico di ogni TIP 2012 QUESTIONI DA DEFINIRE: Tipo di surfattante Dosaggio appropriato Intervallo di somministrazione Strategia di ventilazione Popolazione target

Livelli di evidenza: Scottish Intercollegiate Guidelines Network De Luca et al. Current Drugs Targets 2012

Neonati e bambini ARDS causa significativa mortalità e morbidità ARDS diversa da RDS: mancanza surfattante, inattivazione, inibizione. Possibile rimozione inibitore poi somministrazione surfattante Tipo di danno polmonare, terapia con surfattante utile in danno polmonare diretto BAL salina + surfattante effetto sinergico, rimozione materiale, reclutamento aree non ventilate e mantenimento pool surfattante BAL (salina+surf) + surf TEMPO DOSAGGIO, TIPO DI SURFATTANTE e TRATTAMENTO EARLY IMPORTANTI PER OUTCOME POSITIVO Poractant alfa efficacie e tollerato in ARDS

2017

Età: 0-12mesi (media 4 mesi) Periodo: GEN 2014 – MAR 2017 PICU: 8 CASI: 69 Intervento: BAL (fisiologica + surf ) SURFATTANTE (ripristino) Gravità: Moderate ARDS 18 Severe ARDS 51 Mild ARDS 0

Graduale miglioramento con riduzione della FiO2 … e Michelle?? Dopo manovra di reclutamento si assiste ad lieve miglioramento del pH e della FiO2, che persiste elevata, pertanto si decide di effettuare BAL con Surfattante diluito utilizzando una diluizione di 1 a 3 con una concentrazione pari a 20mg/ml (repristino) Graduale miglioramento con riduzione della FiO2

Dimissione a domicilio a 2 settimane dal ricovero Estubazione dopo 5 giorni e supporto in HF per altri 4 giorni e graduale divezzamento dall’ossigeno Dimissione a domicilio a 2 settimane dal ricovero

…stato dell’arte Vari studi sono stati fatti, anche con surfattanti diversi dal Curosurf, per indagare i benefici della tecnica di somministrazione tramite broncolavaggio. Il lavaggio polmonare con surfattante diminuisce significativamente morte e bisogno di ECMO gli studi inclusi erano clinicamente eterogenei nella severità della malattia, metodo del lavaggio con surfattante, tempo di intervento e modalità di trattamento combinato. Review Choi et al. Neonatology 2012

Meno di 87 neonati erano inclusi nei 2 RCT + 8 NRS …178 neonati, sono quindi considerate evidenze insufficienti. ..e tutti su MAS. Review Choi et al. Neonatology 2012

..ad oggi mancano studi che possano confermare che “Michelle, affetta da bronchiolite grave, con una quadro di ARDS abbia beneficiato del lavaggio polmonare con il surfattante” …studi in questa direzione potrebbero portare ad una nuova strategia terapeutica nelle bronchioliti, che sono a tutti gli effetti delle ARDS, con quadri di insufficienza respiratoria grave non responsivi alle terapie convenzionali

..Buone feste dai nostri piccoli guerrieri !!!