Anemia e ferro: ruolo della supplementazione

Incidenza dell’anemia regimi sequenziali

Ferritin <100ng/mL and/or TSAT <20% Chemiotherapy induced anaemia (CIA): Almost half of patients are iron deficient 481 cancer patients with CIA (Hb <11g/dL) and planned darbepoetin alfa treatment (500µg Q3W or 300µg Q2W) in 26 centers 87.5% with a solid tumor, 54.4% with metastatic disease 379 with available iron data 60 50 40 30 20 10 52.0 42.9 Iron deficient* % Patients At inclusion Any time on study Ferritin <100ng/mL and/or TSAT <20% Beguin Y et al. ASH 200; abstract 2007

High risk of anaemia in patients with ID across different age groups 1989 consecutive patients haematologic deseases and malignancies at a cancer centre* Median age: 69 years (range: 8-105 years) Different stages of disease or no established diagnosis Subgroups Age (years) TSAT <20% N (%+) TSAT <20% + Hb <12g/dL, n (%+) <30 (n=46) 26 (57%) 11 (24%) 30-60 (n=566) 246 (43%) 92 (16%) 61-70 (n=574) 212 (37%) 104 (18%) 71-80 (n=438) 197 (45%) 95 (22%) >80 (n=365) 189 (52%) 118 (32%) Overall (n=1989) 870 (44%) 420 (21%)

Markers of ID and cut-offs In clinical practice Iron deficiency in cancer IDA ACD Absolute (no iron stores) Ferritn <100 µg/L) Functional ID (iron stores +/++) Ferritn >100 µg/L) TSAT <20% Anaemia

Ci piace la ferritina

To Iron or not to Iron?* * molto, ma molto adattata da Sir W.Shakespeare’s « Hamlet » 1518 7

International recommendations Item 2002 2007 Iron status monitoring and upplementation Periodic monitoring of iron, TIBC, TSAT, ferritin in order to optimize ESAs therapy No variation

Linee Guida ASCO/ASH 2010 Although iron replacement is generally recommended to augment response from ESA recipients with iron deficiency there is insufficient evidence to consider the use of intravenous iron as standard of care Nella ultima versione delle Linee Guida di raccomandazione ASCO/ASH dell’ottobre 2010 si riporta che il supplemento di ferro è in genere raccomandato per aumentare il tasso di risposte agli ESA. Viene aggiunto che non vi sono elementi sufficienti per indicare la terapia endovenosa come preferibile. Ciò in contrasto con altre linee guida di raccomandazione (vedi oltre) e con dati di letteratura. 9

Linee Guida ESMO In anemic patients with iron deficiency IV iron substitution leads to higher Hb increment compared to oral iron or no iron Per le Linee Guida di raccomandazione ESMO del 2009 (ultima versione) la via di somministrazione del ferro in supplementazione agli ESA è quella endovenosa. La terapia marziale orale viene considerata equivalente alla non terapia marziale. Questa presa di posizione è in dissonanza con quanto riportato da ASCO/ASH. Scrijvers & Roila, Ann Oncol, 2009 10

Uso del ferro in oncologia In oncologia la terapia con ferro, in particolare per via evendovenosa, è lasciata a discrezione del medico Falsa convinzione che i pazienti oncologici non abbiano carenza di ferro (alta ferritina) Scarsa conoscenza del fatto che nei pz con tumore il ferro contenuto nei depositi o negli alimenti non può essere utilizzato in modo ottimale Mancanza d’informazione o cattiva interpretazione sull’incidenza e la natura degli eventi avversi dovuti al ferro endovena Life-threatening adverse events per type of IV iron formulation M. Auerbach, Lancet 2007

Epcidina: struttura e funzione Epcidina è una proteina sintetizzata dal fegato in seguito a segnali infiammatori, ossigenazione (anemia, ipossia) Epcidina inibisce l’assorbimento intestinale di Fe e il rilascio di Fe da parte dei macrofagi Epcidina viene escreta con le urine, dove può essere misurata Ganz, 2006

Valutare lo stato del ferro corporeo Quali esami suggerire per la valutazione della eventuale carenza funzionale di ferro? L’emocromo per quanto riguarda MCV e MCH e MCHC , ma vi può essere carezna marziale che non ha ancora determinato anemia. Per cui occorer la determinazione del livello di sideremia e di transferrinemia. L’indice laboratoristico migliore è validato è la TSAT (saturazione della transferrina espressa in %). Si può calcolare con la formula riportata e un valore al di sotto di 18%-20% indica una carenza funzionale di ferro. Il valore della ferritina è indicativo solo per valori < 100 il che accade raramente. Va ricordato che valori elevati di ferritina si possono frequentemente repertare in pazienti con neoplasia del polmone avanzata (al pari di altri tumori con ampia diffusione e anche in malattie croniche non neoplastiche). Pertanto valore elevato di ferritina può non indica per definizione assenza di carenza funzionale marziale. Pazienti con ferritina > 1000 o con TSAt < 45% hanno un iron overload e non devono ricevere terapia marziale. 13

Ma.... In molte neoplasie ematologiche e solide il livello di ferritina è elevato e quindi dubbi sul reale valore della ferritinemia. Ferritina bassa (< 100) definisce invece carenza importante di ferro

I.V. iron but not oral iron improved Haematopoietic response to ESAs 1. Auerbach M et al Clin Oncol 2004;22:1301;2. Henry DH et al. Oncologist 2007;12:231

A proposito di efficienza

Administration of I.V. iron preparations

Pedrazzoli et al, 1 aprile 2008 JCO

Pazienti «true repleted» per protocol B 100% 80% 60% 20% 0% Responders Non Responders DA+Iron DA only Pedrazzoli et al, JCO 2008

Pazienti «true repleted» ITT B 100% 80% 60% 20% 0% Responders Non Responders DA+Iron DA only Pedrazzoli et al, JCO 2008

Pedrazzoli et al, JCO 2008

Bastit et al, JCO 2008

E’ vero anche con i biosimilari!

Pazienti con carenza funzionale (TSAT < 20%): Ferro + ESA Pazienti senza carenza (repleted) (TSAT ≥20%): In teoria solo ESA (ma lo studio di Pedrazzoli…) Pazienti con «absolute iron deficiency»: PRIMA Ferro POI ESA

Giovanni Rosti, Paolo Pedrazzoli, Mark Auerbach INTRAVENOUS (IV) IRON SUPPLEMENTATION IN CONJUCTION WITH ERYTHROPOIESIS STIMULATING AGENTS (ESAs) IN CHEMOTHERAPY-INDUCED ANEMIA: META-ANALYSIS OF DATA FROM RANDOMIZED TRIALS Giovanni Rosti, Paolo Pedrazzoli, Mark Auerbach ULSS 9 Treviso

Metanalisi sull’utilizzo del ferro ev. I 5 studi considerati nella metanalisi Italiana Primo autore, anno m/f N° pazienti Tipo di tumori Stato del ferro Pazienti ferro ev controlli Auerbach,2004 92/65 155 Non mieloidi carenza marziale 77 78 Henry,2007 40/89 187 Solidi Con/senza carenza marziale 63 124 Bastit,2008 156/240 396 Non mieloidi Prevalentemente normale 200 196 Pedrazzoli,2008 45/104 149 73 76 Auerbach,2008 81/157 238 116 122 Cinque studi hanno confrontato la supplementazione con ferro endovena verso il supporto marziale orale o non supporto per un totale di 1125 pazienti tutti affetti da tumori solidi o patologie oncoematologiche non mieloidi. I primi due hanno impiegato eritropoietina alfa,mentre gli ultimi tre darbepoetina alfa. Negli ultimi tre studi lo stato marziale dei pazienti arruolati era nella norma in prevalenza. Popolazione complessiva: 1125 pazienti 26

Risposta ematologica Forest plot evidenziante la superiorità statisticamente significativa per la risposta ematologica dei pazienti sottoposti a supplementazione rispetto a coloro che non venivano supplementati con ferro endovena e che erano randomizzati a ferro orale o che non lo ricevevano. Ipotesi di omogeneità accettata, Q test p-value = 0.39 Rosti G et al, EJC 2009 27

Tempo alla risposta ematologica Anche per il tempo alla risposta (valutato in 4/5 studi) vi è un vantaggio statisticamente significativo a favore della supplementazione marziale per via endovenosa. 28

Fabbisogno trasfusionale Il terzo parametro preso in considerazione dalla metanalisi è stata la riduzione del fabbisogno trasfusionale. Si nota un forte trend che non raggiunge la significatività statistica con HR 0,73. 29

Maggiore efficacia Migliore efficienza Supplementazione marziale ed ESA Maggiore efficacia Migliore efficienza Questa va messa come box verso la chiusura o meglio alla chiusura del testo. 30

Ferro Indicazioni: Terapia delle anemie da carenza di ferro Il fabbisogno giornaliero nei soggetti adulti di sesso maschile è generalmente 13 microg/kg o 1 mg/die; Il fabbisogno giornaliero per soggetti di sesso femminile (mestruazioni normali) è generalmente di 21 microg/kg o 1,4 mg/die. In caso di carenza di ferro, la dose deve essere compresa entro 50 e 250 mg/die, secondo il grado di anemia.

Ferro per via orale Controindicazioni: Effetti indesiderati: Ipersensibilità nota verso i componenti Emocromatosi. Emosiderosi. Anemia emolitica Effetti indesiderati: diarrea o stipsi intolleranza gastrica: vomito, nausea, dolore epigastrico. In caso di comparsa, la compressa può essere assunta dopo un pasto Rare reazioni anafilattiche, per ipersensibilità individuale verso il ferro innocua colorazione nera delle feci

Ferro per via orale Interazioni: Inibizione dell'assorbimento delle tetracicline Gli antiacidi riducono l'assorbimento del ferro Potenziamento della tossicità della penicillamina (impiegata nel trattamento delle malattie reumatologiche)

Ferro per via endovenosa Controindicazioni: Ipersensibilità nota verso i componenti Emocromatosi. Emosiderosi. Anemia emolitica Effetti indesiderati: Cefalea, malessere, senso di calore, lipotimia, dolore addominale, broncospasmo, tachicardia, dispnea Rare reazioni anafilattiche, in caso di ipersensibilità individuale verso il ferro Flebite in sede di iniezione Colorazione scura delle feci