Riserva Ovarica e Fertilità nella S. di Turner: Up to date 1 Riserva Ovarica e Fertilità nella S. di Turner: Up to date Dott.ssa MARIA E STREET SS Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica ASMN-IRCCS Reggio Emilia 1 1 1 1

SINDROME DI TURNER 2 La sindrome di Turner (TS) è una cromosomopatia caratterizzata da bassa statura, disgenesia gonadica, e fenotipo tipico. É causata dall’assenza parziale o totale di uno dei due cromosomi sessuali X, con o senza linee cellulari a mosaico. 2 2 2 2

3

4

5

Pubertà in Sindrome di Turner 6 La maggior parte delle pazienti con TS va incontro a insufficienza ovarica in età precoce: Il 33% ha un inizio di pubertà spontanea (14% con cariotipo 45, X e il 32% con mosaicismo). Circa il 12% dei ragazze con sindrome di TS raggiunge spontaneamente uno sviluppo puberale completo. Il 3-7% con menarca spontaneo va incontro a gravidanza spontanea. 6 6 6 6

7

SINDROME DI TURNER: FUNZIONALITA’ OVARICA 8 L’AMH è prodotto dalle cellule della granulosa ovariche e regola la formazione dei follicoli primari inibendo l'eccessiva stimolazione follicolare da parte dell' FSH I livelli sierici di AMH costituiscono quindi un valido indicatore della riserva ovarica, infatti nel siero i livelli di AMH correlano negativamente con quelli di FSH ed LH. Diversi studi studi suggeriscono che AMH nel siero sia un ottimo indicatore della funzione ovarica nelle ragazze e adolescenti con TS. L'Inibina B è prodotta dalle cellule della granulosa dell'ovaio ed è implicata nella regolazione della crescita follicolare. Il dosaggio dell'inibina B permette la valutazione della riserva funzionale ovarica. Il limite è legato alle fisiologiche fluttuazioni dell'ormone nel corso del ciclo mestruale. 8 8 8 8

Studio effettuato su 120 pazienti. 9 Studio effettuato su 120 pazienti. - nessuna paziente con valori di AMH < 4 pmol/L è entrata spontaneamente in pubertà - Nelle pazienti adolescenti un valore di AMH < di 5 pmol/L è indice di POI imminente AMH è quindi considerabile come marker di POI con sensibilità e specificità > 95% se AMH < di 3 pmol/L - Alcune pazienti con insufficienza ovarica avevano livelli misurabili di AMH, ma probabilmente la riserva follicolare presente è in grado di produrre quantità di estradiolo sufficienti per iniziare lo sviluppo puberale. 9

1010 Livelli sierici di Inibina B nella Sindrome di Turner in base all’età, al cariotipo ed all’esordio spontaneo della pubertà rispetto a ragazze Danesi sane

1111 Curve ROC che mostrano la relazione fra sensibilità e specificità nelle 4 variabili studiate con più elevata sensibilità

1212 I livelli di AMH nelle bambine e nelle adolescenti con Sindrome di Turner sono legati al cariotipo, allo sviluppo puberale ed al trattamento con ormone della crescita (GH) Diversi studi hanno suggerito un ruolo importante del sistema GH / IGF nello sviluppo follicolare ovarico. L'AMH era rilevabile nel siero di 30% delle pazienti con TS trattate GH rispetto al 16%, delle pazienti non trattate con GH. Analogamente, è stata riscontrata una debole correlazione tra i livelli di IGF-I sieriche ed i livelli misurabili di AMH nelle pazienti trattate con GH, anche se tale correlazione non è significativa. L'IGF-1 e l'FSH agiscono in modo sinergico nel promuovere lo sviluppo follicolare. Studi in vitro hanno evidenziato come il GH stimoli la progressione del follicolo primordiale E' pertanto possibile che il trattamento con GH nelle pazienti TS si traduca in una maggiore vitalità del follicolo, il che spiegherebbe l'aumento della percentuale di TS ragazze con AMH rilevabile su siero tra quelle trattate con GH, anche se la comparsa di pubertà spontanea non è necessariamente indice di normale funzionalità ovarica. 12 12 12 12

Segni prognostici della presenza di oociti nelle ovaie: 1313 Segni prognostici della presenza di oociti nelle ovaie: Sviluppo puberale spontaneo Sindrome di Turner a mosaico Concentrazioni normali di FSH ed AMH Età 12-14 anni *Questi segni prognostici sono risultati positivi e statisticamente significativi ma non esclusivi per quanto riguarda la possibilità di trovare follicoli

30 gravidanze portate a termine in 18 donne 1414 Le gravidanze spontanee si sono verificate nel 6.6% (27/480) delle donne con Sindrome di Turner La frequenza di aborto è pari al 30.8% contro il 15% della popolazione francese generale 30 gravidanze portate a termine in 18 donne Ipertensione in gravidanza (HDP) 13.3% Pre-eclampsia mild 6.7% Frequenza di parti cesarei pari al 46.7% rispetto al 21% della popolazione generale Non si è osservato alcun caso di dilatazione della radice aortica né di dissezione aortica Peso medio alla nascita : 3030g (range 2020-3460g) 2 casi di Sindrome di Turner su un totale di 17 figlie femmine

Il 7.6% (31/410) ha avuto almeno una gravidanza spontanea 1515 Il 7.6% (31/410) ha avuto almeno una gravidanza spontanea Solo le donne con i mosaicismi 45,X/46,XX o 46,XX con un’anomalia strutturale del secondo X hanno dato vita a bambini nati vivi Meno del 10% delle cellule analizzate, appartenenti al 48% delle donne fertili con 45,X/46,XX avevano un cariotipo 45,X Tasso di malformazioni: 3%

La maggior parte delle gravidanze sono state concepite naturalmente 1616 Gli outcome ostetrici di 155 donne con il cariotipo Turner, comparati alle donne della popolazione generale di controllo: La maggior parte delle gravidanze sono state concepite naturalmente -La diagnosi Sindrome di Turner non era nota nel 52% dei casi al momento della gravidanza -Il cariotipo di 10 donne era 45,X Pre-eclampsia nel 6.3% delle donne con Sindrome di Turner (gruppo di controllo 3.0%) La dissezione si è verificata in una donna Le donne con il cariotipo Turner hanno dato vita a bambini con età gestazionale precoce e con un peso medio alla nascita inferiore Il tasso di parti cesarei era del 35.6% nelle donne con cariotipo Turner vs 11.8% del gruppo di controllo Il tasso di difetti alla nascita non era statisticamente differente fra le pazienti con Sindrome di Turner ed i controlli

Review della letteratura 1717 Review della letteratura 160 gravidanze in 74 donne con Sindrome di Turner Tasso di aborto: 29% Morte perinatale: 7% Tasso di malformazioni nei feti: 20% 2/3 delle Sindromi di Turner,delle Sindromi di Down e delle altre cause erano multifattoriali nel 38% dei casi sono nati bambini sani

Le ragioni di un aumentato rischio di aborto nelle donne con TS 1818 Le ragioni di un aumentato rischio di aborto nelle donne con TS

1919 Conclusioni: La riserva ovarica delle donne con Sindrome di Turner diminuisce rapidamente ed è dunque importantissimo che siano a conoscenza del fatto che siano disponibili trattamenti per la fertilità da intraprendere anche in giovane età La paziente con Sindrome di Turner deve essere messa al corrente della disponibilità di diagnosi e screening pre-impianto e diagnosi genetiche prenatali Devono essere fornite informazioni sulle possibilità di preservazione della fertilità

La preservazione della fertilità nella Sindrome di Turner 2020 La preservazione della fertilità nella Sindrome di Turner 20 20

Criopreservazione degli oociti non fertilizzati: 2121

Preservare la fertilità in TS significa: 2222

Grazie per l’attenzione 2323 23 23