Effetto del cibo

Meccanismi dell’effetto cibo Diminuzione della conc. al sito di assorbimento  diminuzione vel. di assorbimento Rallentamento svuotamento gastrico: rallentamento assorbimento (Tmax più alto) Interazione dei componenti alimentari con trasportatori Influenza sulla dissoluzione: ritenzione nello stomaco; solubilizzazione per farmaci lipofili

Effetto del cibo per un farmaco BCS classe I. Lieve diminuzione di Cmax. AUC non modificata

Effetto cibo e formulazione su assorbimento posaconazolo, BCS II

Abiraterone acetato Classe BCS?

Studio fase 1 Healthy subjects randomized to: abiraterone acetate + low-fat meal,  abiraterone acetate + high-fat meal, fasted state. Dose 1,000 mg. AUC increased ∼5- and ∼10-fold, respectively, with low-fat and high-fat meals versus fasted state

Studio fase 2 Szmulewitz et al., 2017 AA was administered under fasting conditions in its pivotal trials. We sought to test the hypothesis that LOW (250 mg w/food) would have similar PK/PD and safety to standard (STD, 1000 mg fasting) in patients with progressive castration-resistant prostate cancer (CRPC)

Patients (n = 72) with progressive CRPC were randomized to treatment with STD or LOW. PK samples were collected at day 1, 8 and months 2, 3, 4. PSA was assessed monthly, and testosterone, DHEA/DHEAS were assessed every 12 weeks along with standard disease burden assessments.

Log-change in PSA at 12 weeks was nominally greater in the LOW arm (-1 Log-change in PSA at 12 weeks was nominally greater in the LOW arm (-1.59 vs. -1.19). Median time to PSA progression was ~14 month in both arms (p = 0.53). Preliminary analysis of PK showed no difference in CMaxbeyond the first cycle with lower PK variability in the LOW arm. 

Conclusions: Low-dose (250mg/day) abiraterone acetate with a low-fat breakfast is non-inferior to standard dosing in a fasted state with respect to PSA and PK metrics. As a result of the dose reduction, the drug is 75% less expensive (retail cost of abiraterone is about $ 9000 a month)

Effetto del cibo su assorbimento di aliskiren, BCS III

Inibizione di trasportatori di assorbimento Fruit juices

The most likely mechanism of interaction is that fruit juice inhibits the OATP2B1-mediated absorption of aliskiren from gut lumen

Vie di eliminazione probabili per Classi BCS

Componenti del succo di pompelmo inibiscono P-gp e CYP3A4

Effetto di succo di pompelmo su assorbimento di lovastatina

Effetto del succo di pompelmo può variare in base a farmaco Composizione del succo?

Durata dell’effetto del cibo Studio sulla biodisponibilità di blonanserin

Eliminazione Escrezione (renale e/o biliare) + metabolismo

Escrezione Solo meccanismi di diffusione: teoricamente nessuan variabilità Trasportatori: possibile saturazione; interazioni

Escrezione renale Filtrazione glomerulare I capillari glomerulari hanno una permeabilità molto elevata, anche perché hanno pori relativamente grandi; il cut-off di peso molecolare è circa 60.000  passano sostanze con PM inferiore

Riassorbimento tubulare Nei tubuli, circa il 90% dell’acqua filtrata dai glomeruli viene riassorbita  creazione di un gradiente liquido tubulare  plasma  riassorbimento del farmaco L’entità del riassorbimento dipende dalla lipofilia del farmaco: Alta per farmaci lipofili: escrezione molto bassa Bassa per farmaci idrofili: escrezione alta

Active secretion by transporters Mainly in the proximal tubules Several transporters have been identified Some transport anionic substances, others cationic substances High clearance capacity and tremendous diversity of substances accepted, probably resulting from multiple transporters with wide substrate specificities.

Organic anion trasport

Saturazione e competizione Il sistema di trasporto per gli anioni è saturabile, come tutti i sistemi di trasporto. Può essere inibito competitivamente; es., metotrexato + penicillina → diminuzione della velocità di eliminazione del metotrexato → tossicità

Organic cation transport

Consequences of high clearance Transporter substrates are cleared rapidly from the blood  short half-lives Anionic and cationic drugs may achieve high concentrations within the proximal tubular cells  possible development of tubular injury. Examples of drug-induced nephrotoxicity (mainly organic anions): cephalosporins, anti-inflammatory agents (NSAIDs), radio-contrast agents, methotrexate

Insufficienza renale. Nell’IR cronica si ha una progressiva riduzione del numero dei nefroni funzionanti  riduzione della clearance renale  possibile tossicità di farmaci se non si riduce la dose o la frequenza di somministrazione.

Escrezione biliare (fecale). Quantitativamente molto importante per molti farmaci (e metaboliti coniugati)

Basolateral uptake is the first step in hepatic clearance of compounds from the systemic circulation; this explains the high abundance of uptake transporters in the basolateral including the sodium-dependent taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP), the organic anion transporting polypeptides (OATPs), organic anion transporters (OATs), and organic cation transporters (OCTs). In contrast, efflux transporters located in both the canalicular and basolateral membrane leaflets mediate excretion into bile or into the systemic circulation, respectively.

Possibili interazioni a livello di: Trasportatori sangue → epatociti Epatociti → bile

Metabolismo Fase 1 e Fase 2 Vie metaboliche complesse

Variabilità In genere, un enzima è predominante per la velocità di eliminazione Possibili interazioni: inibizione, induzione; Possibile polimorfismo genetico

Farmacocinetica dopo somministrazioni ripetute Lo stato stazionario (steady-state)

Vass = Vel  conc. plasmatica (media) costante

All’inizio, Cp = 0  Vel = 0 Con le somministrazioni successive, Cp aumenta  aumenta progressivamente Vel, fino a raggiungere Vass Vass è determinata dalla dose e dalla frequenza delle somministrazioni

N.B. se la somministrazione (esposizione) avviene con intervalli di tempo > 5 emivite, non si ha accumulo

Il tempo necessario al raggiungimento dello stato stazionario dipende solo dall’emivita della sostanza, ed è pari a 5 emivite Aumentando la frequenza di somministrazione, non cambia il tempo per il raggiungimento dello stato stazionario ma aumenta la Css.

La concentrazione allo stato stazionario dipende dal rapporto tra velocità di somministrazione (Q= D/) e clearance: Css = Q/CL x F (biodisponibilità) A parità di condizioni di esposizione, variazioni della clearance determinano variazioni della Css  variabilità dell’effetto

5 x t1/2 (hrs, min) Five times the elimination half-life determines: 97% of the time to reach steady state The time to eliminate 97% of the drug

Relazione tra dose giornaliera e Css per la Paroxetina

Linearità/non linearità Cinetica lineare: relazione lineare tra esposizione e dose; non c’è saturazione del meccanismo di eliminazione nel range di dosi terapeutico; cinetica di eliminazione sempre del primo ordine Cinetica non lineare: relazione non lineare tra esposizione e dose; c’è saturazione nel range di dosi terapeutico; passaggio da cinetica di primo ordine a ordine zero

Fenitoina