FARMACOCINETICA e METABOLISMO Descrive i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME) dei farmaci.

Scopi Dose  risposta A che serve conoscere la concentrazione plasmatica?

1) Parametri cinetici di base Rilevanza delle vie di esposizione Distribuzione nei tessuti; possibile accumulo Tempo-dipendenza (cosa succede dopo esposizioni ripetute’) Dose-dipendenza: relazione tra dose e concentrazione

Why studying PK? Drug development How to use a drug: Routes of administration (oral, intravenous, dermal etc.) Posology (dose, frequency) to be investigated Metabolic pathways (possibly toxic or active metabolites) Possibly dangerous situations (i.e., accumulation)

2) Fattori di variabilità cinetica Fattori intrinseci: età; sesso; patologie; genotipo Fattori estrinseci: co-esposizioni (interazioni); cibo Conoscenza di questi fattori  riduzione tossicità, aumento efficacia

Clinical phase PK in special populations (impaired renal function, elderly etc.) Interactions with other drugs, food Influence of genetic polymorphism

Relazione PK/PD Dose  concentrazione ematica  effetto In teoria, conoscendo questa relazione si può controllare meglio la tossicità (limiti di esposizione) e il profilo rischio/beneficio (farmaci)

Clinical use: Individual dose titration Monitoring of plasma levels

Per farmaci con ristretta finestra terapeutica (es Per farmaci con ristretta finestra terapeutica (es., anticoagulanti orali, antiepilettici ecc.), la conoscenza approfondita della cinetica è fondamentale per evitare effetti tossici.

Metabolismo ed attività biologica I metaboliti sono molecole con caratteristiche chimiche e tossicologiche diverse dal composto di partenza. 1) I metaboliti hanno in genere attività farmacologica bassa o nulla In questo caso, il metabolismo è una modalità di ‘eliminazione’.

Molti farmaci, tuttavia, hanno metaboliti ‘attivi’, dotati di attività farmacologica simile a quella del composto ‘madre’. In questo caso il metabolismo elimina l’entità chimica ma non l’attività farmacologica

2) Ci sono farmaci trasformati in composti potenzialmente tossici dal metabolismo  bioattivazione; es.: paracetamolo I metaboliti tossici possono essere ulteriormente metabolizzati, con formazione di composti non tossici (detossificazione)

Metabolita tossico detossificazione

Assorbimento

Epitelio intestinale monostratificato

Assorbimento gastrointestinale Estesa superficie assorbente; avviene prevalentemente nel piccolo intestino, che ha la superficie maggiore (circa 200 m2) ed il maggior flusso ematico (~ 1 l/min) (stomaco: superficie 1 m2; flusso ematico 0,15 l/min)

Fattori fisiologici che influenzano l’assorbimento GI. 1 Fattori fisiologici che influenzano l’assorbimento GI. 1. pH, enzimi, flora intestinale pH. Sostanze acido-labili possono essere inattivate nello stomaco (es. PPI) → formulazioni gastro-resistenti Enzimi e flora intestinale. Gli enzimi digestivi ed i batteri della flora intestinale possono metabolizzare i farmaci proteici  in genere la perdita di attività  impossibile via orale

Eliminazione pre-sistemica: enzimi e trasportatori Stomaco: enzimi (etanolo e ADH gastrica) Intestino: enzimi (CYP, UDP-GT) e trasportatori (P-gP) Fegato: effetto di primo passaggio

Intestino Eliminazione dagli enterociti da parte della glicoproteina P ed altri trasportatori Metabolismo nelle cellule GI (CYP, glucuronazione, solfatazione)

Metabolismo (effetto) di primo passaggio Quasi tutti i vasi provenienti dall’intestino confluiscono nella vena porta, che finisce nel fegato. Le sostanze assorbite possono essere quindi metabolizzate dal fegato prima di raggiungere il circolo sistemico fegato

Biofarmaceutica: influenza di fattori farmaceutici sulla farmacocinetica. Velocità di dissoluzione L’assorbimento di sostanze in forma solida o come sospensioni è costituito da 2 fasi: 1) (disgregazione)-dissoluzione; 2) permeazione attraverso la mucosa.

Disgregazione-dissoluzione Se la dissoluzione è il passaggio ‘lento’, limitante la velocità complessiva di assorbimento, i fattori che influenzano la dissoluzione controllano la velocità dell’intero processo Ka Assorbimento

Biopharmaceutical Classification System (BCS)

La velocità di dissoluzione è lenta per farmaci poco solubili in media acquosi (Classi II e IV BCS) Per questi farmaci, i fattori che influenzano la dissoluzione possono modificare la velocità e l’entità dell’assorbimento

Velocità di dissoluzione può dipendere da: salificazione Dimensioni dei cristalli di principio attivo (importante per alcuni p.a.) Composizione in eccipienti Modalità di produzione

Influenza salificazione: fenitoina acido vs Influenza salificazione: fenitoina acido vs. fenitoina sodica (2 formulazioni) Epanutin: < 100 µm Na-DPH: 5-30 µm

Particle size  dissolution rate  bioavailability Only important for some poorly soluble drugs nanoparticelle microparticelle dimensioni normali (mm)

Effetti della formulazione: compresse vs. sospensione

In alcuni soggetti si può avere tossicità legata ad aumento di Cmax

Generici Stesso principio attivo Può variare l’assorbimento (velocità, biodisponibilità) Studi di bioequivalenza (non sempre necessari)

Merck updated the formula used in Levothyrox back in March this year at the request of French regulator ANSM, and the country was the first to market the new version of the drug.

The company removed lactose from the product to improve tolerability, replacing it with citric acid and mannitol (also for stability) Bioequivalence between new and old formulation was demonstrated

Since the new version became available, patients have reported cases of hair loss*, palpitations, weight gain as a result of taking the drug *Clinically both hyper- and hypothyroidism are associated with hair loss

Interazioni a livello di assorbimento A livello di trasportatori A livello di enzimi Solubilità Permeabilità Flora batterica

Trasportatori Glicoproteina P (e altre proteine di efflusso): inibizione (induzione) Trasportatori di assorbimento: inibizione (competitiva); es., flavonoidi, altri alimenti

Effetto della ciclosporina A (CsA), un inibitore della Pg-P, sull’assorbimento del paclitaxel orale

Digossina: interazioni farmacocinetiche Digossina è substrato della glicoproteina P (P-gp) Intestino: P-gp diminuisce la biodisponibilità della digossina Rene: P-gp media la secrezione tubulare della digossina  Inibitori P-gp aumentano le concentrazioni di digossina  tossicità

Inibizione di trasportatori di assorbimento Fruit juices

Interazioni a livello della solubilità Potenzialmente importanti per farmaci poco solubili (BCS classi 2 e 4).

Farmaci o altre sostanze presenti nel tratto GI possono modificare la solubilità/permeabilità della sostanza. Esempi: fibre vegetali, resine scambiatrici, carbone attivato adsorbono molti farmaci, riducendone l’assorbimento; Ioni metallici (Ca++, Mg++ Al+++) formano chelati insolubili con tetracicline

Inibitori dell’acidità gastrica (PPI): possono diminuire la solubilità di farmaci con gruppi basici (ammine)

Solubilità pH-dipendente, variazioni del pH gastrico indotte da farmaci. Es.: Erlotinib e PPI Erlotinib (antitumorale) ha una solubilità pH-dipendente Omeprazolo (PPI) e ranitidina (antagonista H2) diminuiscono l’assorbimento del 30-40% (studi di fase 1) E’ clinicamente rilevante?

Studi clinici La terapia con PPI diminuisce l’efficacia di erlotinib Risultati simili con altri antitumorali orali con solubilità pH-dipendente

Velocità di transito intestinale Molecole idrofile, poco assorbite (BCS classe III): variazioni della peristalsi possono ridurre o aumentare il tempo di transito  alterazioni della quota assorbita.

Molecole lipofile, poco solubili (BCS classe II): aumento della velocità di transito intestinale  diminuzione della dissoluzione nell’intestino  diminuito assorbimento (es.:, digossina, nitrofurantoina) Anche farmaci che vengono assorbiti attivamente in una porzione limitata dell’intestino (es. riboflavina).

Segnalazione relativa ad un caso di rigetto acuto di trapianto che si è verificato il 24 aprile 2013 in una donna di 33 anni.

Sottoposta a trapianto di rene nel maggio del 2002 In terapia immunosoppressiva con ciclosporina (Sandimmun Neoral), che continuava ad assumere al momento dell’evento.

Nel periodo immediatamente precedente (8-18 aprile 2013), la donna aveva assunto anche macrogol 4000, alla dose di 20 grammi/die per 10 giorni per una costipazione. Erano presenti numerosi farmaci concomitanti: metilprednisolone, nifedipina, atenololo, acido folico ed esomeprazolo.

E’ stata eseguita una biopsia del rene trapiantato, che ha confermato la diagnosi di rigetto acuto di trapianto

E’ stata effettuata la ricerca di segnalazioni analoghe nel database olandese Lareb ed in quello inglese MHRA, con esito negativo. Nessuna ulteriore informazione è reperibile nella banca dati Micromedex.

In letteratura è descritto il caso di un paziente di anni 28 sottoposto a trapianto di rene con esito positivo. A distanza di due settimane dall’intervento, a causa dell’insorgere di una costipazione, il paziente è stato trattato con una soluzione di macrogol 3350 (500-700ml bid) per 4 giorni. Durante tale periodo è stata rilevata una diminuzione della concentrazione plasmatica di ciclosporina da 238 a 55 ng/ml, che ha reso necessario il passaggio dalla somministrazione orale a quella endovenosa per riportarne i valori all’interno del range terapeutico

La ciclosporina è assorbita prevalentemente nel piccolo intestino con una biodisponibilità compresa tra il 20% ed il 50%: pertanto, la diminuzione del tempo di transito intestinale ne riduce anche l’assorbimento