FIBROSI CISTICA

La fibrosi cistica è la più frequente malattia genetica a prognosi severa della razza caucasica.

Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) FIBROSI CISTICA Incidenza malattia nel mondo: 1/2600 nel Lazio: 1/2900 Portatori sani: 1/26 nel Lazio: 1/27 Cromosoma 7 Codifica per una proteina presente nella membrana apicale delle cellule epiteliali che svolge azione di regolazione degli scambi idroelettrolitici Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) Codifica per una proteina canale presente nella membrana apicale delle cellule epiteliali che svolge azione di regolazione degli scambi idroelettrolitici

FIBROSI CISTICA: EREDITARIETA’ MENDELIANA AUTOSOMICA RECESSIVA PADRE PORTATORE MADRE PORTATRICE SANO 1 SU 4 MALATO 2 SU 4 FIBROSI CISTICA: EREDITARIETA’ MENDELIANA AUTOSOMICA RECESSIVA

Dati REGISTRO ITALIANO FC PAZIENTI IN VITA (31/12/2003): 3959 97 70 414 3 586 251 235 94 NEL LAZIO PAZIENTI IN VITA ( 31/12/2004): 413 224 91 37 81 402 17 296 256 60 87 NEL LAZIO ( 31/12/2004) PAZIENTI IN VITA: 413 138 419

Fibrosi Cistica nel Lazio Incidenza 1: 2900 nati vivi Età media alla diagnosi : 4,8 anni Età mediana alla diagnosi : 0,6 anni

DALLA GENETICA ALLA CLINICA LA MALATTIA

CLASSI DI MUTAZIONI E FENOTIPO ASSOCIATO Classe Conseguenze molecolari Tipo di mutazione Mutazioni Fenotipo   I Assenza di sintesi Nonsense Frameshift Splicing G542X, R1162X 2183AA G 1717-1G A PI II Blocco della maturazione Missense Delezioni N1303K, S549R DF508, DI507 III Alterata regolazione G551D, G1244E G551S PS IV Conduttanza alterata R1066C R334W, R347P R117H, R347H CBAVD V Riduzione mRNA 2789+5G A 3849+10KbC T allele 5T PS [Cl-]<60 mEq/l

Organi ed apparati coinvolti per alterata espressione del gene CFTR Phenotypic expression of CF disease is extremely heterogenous. There is considerable age-related variability, and the severity of disease in specific organs varies considerably within and between patients with CF. In some affected organs, phenotypic variability is tightly linked to genotype. In others, modifier genes and extrinsic factors (environmental, therapeutic and iatrogenic) clearly influence disease heterogeneity.

MALATTIA MULTIORGANO - ETEROGENEITA’ FENOTIPICA SCARSA PREVEDIBILITA’ EVOLUTIVA - Pneumopatia evolutiva (con complicanze molteplici) - Pansinusite - poliposi nasale - Insufficienza pancreatica - Malnutrizione - Ileo meconio - Occlusioni intestinali tardive - Epatopatia cirrogena - Diabete - Infertilità maschile - Perdita sali

PNEUMOPATIA EVOLUTIVA Gene CFTR Fattori ambientali Geni modificatori Difese antibatteriche superficie compromesse - Enfisema - Atelettasie - Bronchiettasie - Fibrosi - Emottisi - PNX - ABPA Infezione - infiammazione Destrutturazione polmonare progressiva Insufficienza respiratoria

PATOLOGIA GENE CFTR FC forme “atipiche” -  2% - un unico (prevalente) -  2% - un unico (prevalente) sintomo (1 organo) - Sufficienza pancreatica - test sudore normale o borderline - mutazioni CFTR “mild” - diagnosi tardiva decorso “mite” forme “atipiche”

LA DIAGNOSI E LA CONSULENZA GENETICA

Prelievo di villo coriale alla 9-11a settimana LA DIAGNOSI PRENATALE Prelievo di villo coriale alla 9-11a settimana Analisi genetica sano malato portatore

Programmi di screening IRT su goccia di sangue Analisi di DNA LA DIAGNOSI NEONATALE Programmi di screening IRT su goccia di sangue Analisi di DNA Diagnosi precoce precoce trattamento prima dell’instaurarsi delle complicanze

LA DIAGNOSI IN TUTTE LE ETA’ GOLD TEST: Test del sudore metodo quantitativo mediante ionoforesi pilocarpinica secondo la metodica di GIBSON E COOKE. TEST POSITIVO: Cl > 60 mEq/l TEST NEGATIVO: Cl < 35 mEq/l TEST BORDERLINE: Cl tra 35-60 mEq/l

Tessuto interessato Attività CFTR 100% No 50% (portatore) 10% Vasi deferenti CBAVD 5% 4.5% (mutazioni “mild”) ghiandole sudore vie aeree FC SP 4% 1% pancreas FC IP < 1% (mutazioni “severe”)

Tramite analisi genetica Identifica l’80% delle mutazioni LA DIAGNOSI DEL PORTATORE Tramite analisi genetica Identifica l’80% delle mutazioni Viene offerta ai familiari, ai parenti, ai partner dei malati

ANORMALITA’ GENE - PROTEINA CFTR DIAGNOSI DI FIBROSI CISTICA 1 o più caratteristiche fenotipiche di CF o familiarità o screening neonatale positivo Cloro sudore > 60 mEq/L ANORMALITA’ GENE - PROTEINA CFTR Due mutazioni FC NPD anomalo Rosenstein BJ et al., J Pediatr 1998; 132:589-95

TERAPIA (sintomatica – polivalente -complessa - molto costosa-per tutta la vita) MA NON RISOLUTIVA… - Enzimi pancreatici - Nutrizione ipercalorica, vitamine, sali - Antibiotici a cicli o continui - Antinfiammatori - Aerosol mucolitici o antibiotici - Trattamento poliposi - Trattamento complicanze respiratorie - Trattamento complicanze gastrointestinali - Cure insufficenza respiratoria - (Trapianto polmonare/epatico)

Fisioterapia drenante Educazione respiratoria RIABILITAZIONE (forte impegno quotidiano) Fisioterapia drenante Educazione respiratoria Educazione fisico – motoria - Supporto qualità di vita

Secrezioni bronchiali abnormi MUTAZIONI CFTR TERAPIA GENICA Difetto sintesi prot. CFTR Aminoglicosidi Fenilbutirrato Mitomicina C Chaperoni chimici Difetto maturazione prot. CFTR CPX Genisteina Amiloride UTP Alterato trasporto ionico Secrezioni bronchiali abnormi Gelsolin Mannitolo-Xilitolo Peptidi antimicrobici Antiproteasi IL-10 Interferon-γ Macrolidi DHA Infezione/infiammazione e distruzione tissutale Schema delle sequenze biopatologiche della malattia polmonare CF e nuove potenziali strategie terapeutiche ad esse correlate. Da: Pignatti PF e Mastella G: Fibrosi cistica. In "Cao A, Dallapiccola B e Notarangelo LD: Malattie Genetiche, Molecole e Geni, Diagnosi, Prevenzione e Terapia" pp. 195-227. Piccin Ed, Padova 2004

Malattia respiratoria cronica evolutiva in fibrosi cistica Secreti densi stagnanti Colonizzazione batterica Ostruzione Infezione Enfisema ostruttivo/ atelettasie Bronchiti/Polmoniti Infezione cronica e risposta iperimmune Bronchiettasie Destrutturazione polmonare FIBROSI

Esacerbazione dell’infezione polmonare in FC Sintomi Segni Incremento della frequenza e della durata della tosse Incremento della produzione di escreato Cambiamenti apparenti dell’escreato Incremento dell’affanno Decremento della tolleranza allo sforzo Decremento dell’appetito Sensazione di crescente costrizione toracica Incremento della frequenza respiratoria Uso dei muscoli accessori per il respiro Retrazione intercostale Cambio dei risultati all’ascultazione del torace Consistente declino delle funzioni polmonari con presenza di ostruzione delle vie aeree Febbre e leucociti Calo ponderale Nuove infiltrazioni all’RX toracico

Patogeni respiratori nella fibrosi cistica Haemophilus influenzae Staphylcoccus aureus Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia complex Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans Micobatteri non tubercolari ( M. avium, M. abscessus) Aspergillus species (A. fumigatus) Mycoplasma pneumoniae Chlamydie Virus: VRS, Adenovirus, parainfluenzali

TERAPIA ANTIBIOTICA PER VIA ORALE Antibiotico Dose mg/kg/die N°somm.ni die Nome commerciale Patogeni Chinolonici Ciprofloxacina Levofloxacina 15 - 30 8 2-3 1 Ciproxin Levoxacin Ps. Aer., St. Aur., H. Inf. Penicilline Amoxicillina Amoxicillina-clavulan 25 - 75 25 - 50 3 Zimox Augmentin St. Aur., H. Inf. Cefalosporine Cefuroxime axetile Cefaclor Cefalexina 30 - 50 50 - 100 2 4 Zinnat Panacef Ceporex St. Aur., H.Inf. St. Aur. Altri TMP-SMX Clindamicina Eritromicina Azitromicina Doxiciclina Minociclina 10 - 20** 20 - 40 10(1° gg),5(2a - 5agg) 2 - 5 Bactrim forte Dalacin C Eritrocina Zitromax Bassado Minocin B. Cep., St. Aur., H. Inf. B. Cep., H. Inf.

TERAPIA ANTIBIOTICA PER VIA PARENTERALE Antibiotico Dose mg/kg/die N°somm.ni die Nome commerciale Patogeni Aminoglicosidi Ps. Aeruginosa H. Influenzae Tobramicina Gentamicina 6 - 10 1 - 3 Nebicina Gentalyn Amikacina Netilmicina 15 - 30 10 BBK8 Nettacin Cefalosporine Ceftazidime Ceftriaxone Cefepime 100 - 200 50 - 100 100 - 150 3 1 - 2 Glazidim Rocefin Cepimex Ps. Aer., B. Cep., H. Infl. St. Aur., H. Infl. Ps. Aer., St. Aur., H. Infl Penicilline Piperacillina/Tazobac 150 - 300 3 - 4 Tazocin Ps. Aer., H. Inf., St. Aur Ticarcillina/Clavulan 200 - 400 Timentin Ampicillina/Sulbactam 4 Unasyn St. Aur., H. Inf. Oxacillina Penstapho St. Aur. Altri Imipenem/Cilastina Meropenem Ciprofloxacina Aztreonam Cloramfenicolo TMP-SMX Vancomicina Teicoplanina Colistina 60 - 120 150 40 - 60 10 - 20** 30 - 40 2.5 - 5 2 - 4 2 Tienam/Tenacid Merrem Ciproxin Azactam Chemicetina Bactrim Vancocina Targosid Colimicina Ps. Aer., B. Cep., St. Aur. Ps. Aer., St. Aur., H. Inf. Ps. Aer., H. Inf. B. Cep., H. Inf. B. Cep., St Aur., S. Malt. St.Aur. oxacillino-resist. Ps.Aer. multiresist.

Infezione/colonizzazione cronica Cicli terapia antibiotica OS e/o EV ogni 3 mesi Dosaggio elevato Durata terapia: 2 settimane e/o Aerosol terapia con aminoglicosidi o colistina continuativamente

Criteri generali che regolano l’impiego di antibiotici dosaggio elevato periodo protratto di trattamento (ciclo non < 10gg durata media 14 gg) antibiotico mirato su coltura escreato e su antibiogramma via di somministrazione

Stato del trapianto polmonare CF in Italia

CRITERI DI AMMISSIONE AL TRAPIANTO BIPOLMONARE IN FIBROSI CISTICA Età < 60 anni pCO2 > 50 mmHg pO2 < 55 mmHg Ospedalizzazioni protratte con antibioticoterapia pressocchè continua Tendenza all’aumento delle resistenze batteriche Complicanze polmonari gravissime Diminuzione di peso non recuperabile Qualità di vita scadente

Numero di trapianti di polmone per FC per anno in Italia (197 tx) Maschi = 68 Femmine = 58 Maschi = 96 Femmine = 94

Totale 190 pz*: 26,5 aa (range 7-51) Maschi: 27,2 (range 9-51) Età media al trapianto Totale 190 pz*: 26,5 aa (range 7-51) Maschi: 27,2 (range 9-51) Femmine: 25,7 (range 7-51) *età riferita al primo trapianto per i pazienti retrapiantati

Trapianti suddivisi per fasce di età al Tx Numero Tx=197 (190 pazienti)

Curva sopravvivenza (dal trapianto) mesi dal Tx

BOS 52 Pazienti affetti da BOS su 190 Tempo di insorgenza: 27 mesi (media) 7 retrapianti 23 Deceduti: - 19 per BOS - 1 linfoma - 1 cause imprecisate - 1 suicidio - 1 complicanze intraoperatorie