Journal Club, Maggio 2019 dr.ssa Elena Ponzo Tutor: dr.ssa Silvia Gaia

BACKGROUND 1 - Lesioni pancreatiche premaligne L’incidenza di diagnosi di lesioni pancreatiche premaligne, spesso incidentali in pazienti asintomatici, è in aumento grazie alle sempre migliori prestazioni delle metodiche di imaging (ECT, TC ed RM). La maggior parte degli incidentalomi pancreatici è rappresentata da neoplasie cistiche (PCN) e neuroendocrine (PNET), per lo più in stadio precoce. Sachs T et al, The incidental asynptomatic pancreatic lesion: nuisance or threat?, J Gastrointest Surg 2009 Le PCN premaligne più frequenti sono IPMN branch duct e cistoadenomi mucinosi (MCA). La maggior parte delle PCN ha comportamento benigno  solo follow-up tramite imaging; in presenza di «caratteristiche di rischio» per degenerazione maligna durante follow-up  indicazione chirurgica. European evidence-based guidelines on pancreatic cystic neoplasms, Gut 2018 PNET non funzionanti hanno potenziale maligno accertato per diametri >2 cm, probabile per diametri >1 cm.  PNET non funzionanti/asintomatici >2 cm e PNET funzionanti e/o sintomatici hanno indicazione ad intervento chirurgico secondo le attuali linee guida. https://www.aiom.it/linee-guida/linee-guida-aiom-2018-neoplasie-neuroendocrine/

Background ii - Chirurgia pancreatica PEI= Pancreatic Exocrine Insufficiency https://www.gastrolearning.it/web/video/terapia-chirurgica-delle-neoplasie-del-pancreas/

Mortalità complessiva 6.7% Mortalità degli interventi resettivi per Ca pancreas in ITALIA: 6570 resezioni (2010-2012) Mortalità complessiva 6.7% Balzano G et al, Overuse of surgery in patients with pancreatic cancer. A nationwide analysis in Italy, HPB (Oxford) 2016

Background iIi - Ablazione con radiofrequenza (RFA) Flusso di corrente elettrica alternata ad alta densità nel target  danno termico localizzato  necrosi coagulativa. Impiegata da anni in alternativa alla chirurgia per il trattamento di tumori solidi epatici, polmonari e renali, per lo più per via percutanea sotto guida radiologica metodica ben studiata, sicura e maneggevole, ben tollerata dal paziente. Le caratteristiche biologiche ed anatomiche del pancreas hanno inizialmente scoraggiato l’applicazione della RFA ai tumori pancreatici: Alta sensibilità del tessuto pancreatico agli insulti esterni, compreso il calore  rischio di pancreatiti o fistole Vicinanza di grandi vasi  rischio di emorragia o trombosi venose Vicinanza di vie biliari  rischio di stenosi o fistole e piccolo intestino  rischio di perforazione o sanguinamento

RFA pancreatica EUS-guidata Negli ultimi anni lo sviluppo dell’EUS operativa ha reso disponibile un approccio mini-invasivo ottimale alle lesioni pancreatiche: Migliore accessibilità Migliori accuratezza e sicurezza: imaging ad alta risoluzione di lesione e strutture adiacenti, con possibilità di monitoraggio in real time delle conseguenze della procedura Possibilità di ablazioni ripetute La RFA EUS-guidata di tessuto pancreatico si è dimostrata fattibile e sicura su modelli animali. Kim HJ et al, EUS-guided radiofrequency ablation of the porcine pancreas, Gastrointest Endosc 2012 Gli studi sull'uomo sono ancora numericamente limitati, ma confermano fattibilità e sicurezza della metodica. Molti di questi sono stati condotti su adenocarcinomi localmente avanzati (LAPC), a scopo palliativo in combinazione con chemio e radioterapia.

Device per RFA EUS-guidata Lakhtakia S et al, Endoscopic ultrasonografy-guided tumor ablation, Dig Endosc 2017

Pubblicazioni su procedure di RFA EUS-guidata di tumori pancreatici Lakhtakia S et al, Endoscopic ultrasonografy-guided tumor ablation, Dig Endosc 2017

42 pz (in 7 pubblicazioni): 28 K pancreas non resecabili 7 PNET 4 MCN se resecabili, pz unfit o rifiuto della chirurgia 2 IPMN 1 adenoma micro-cistico Successo tecnico in 36 pz (86%) 6 fallimenti nello studio di Arcidiacono et al su LAPC con Cryo-therm probe 14G Potenza utilizzata 5-50 W, per 10-360 sec (secondo le dimensioni della lesione) Nessuna mortalità né necessità di chirurgia a causa della procedura Complicanze precoci giudicate lievi in 9 pz (25%) 7 pz con dolore addominale lieve, della durata di 24 h e responsivo ai comuni analgesici 1 pz con pancreatite acuta lieve 1 pz con sanguinamento duodenale trattato endoscopicamente senza necessità di trasfusioni 1 pz con esordio tardivo di una raccolta peripancreatica asintomatica, risoltasi spontaneamente. Le altre complicanze tardive sono state giudicate dipendenti dalla progressione di malattia tumorale.

Endpoint primario: SICUREZZA Studio non randomizzato di fase I su pazienti inoperabili o che rifiutavano l’intervento chirurgico Endpoint primario: SICUREZZA Complicanze maggiori: pancreatite acuta, sanguinamento, perforazione, danno a strutture adiacenti Complicanze minori: dolore, febbre Endpoint secondario: EFFICACIA a 1 anno Risoluzione completa: scomparsa della lesione o sua completa necrosi Risposta significativa: riduzione diametro >50% o risoluzione completa Fallimento: riduzione diametro <50% o nessun effetto

METODI I Criteri di inclusione: PNET <2 cm o PCN: IPMN branch duct con caratteristiche di rischio o MCA Indicazioni a trattamento medico o chirurgico discusse in incontri multidisciplinari.  30 pazienti consecutivi in 2 anni: 16 M, 14 F Età media 54.4 anni (range 49-84) 12 pz con 14 NET, 17 pz con PCN (1 pz con diagnosi finale di mts pancreatica da Ca renale escluso). Follow-up: Clinico e biochimico a 1 mese, 6 mesi e 1 anno (Cromogranina A per i NET a 6 mesi e 1 anno) Imaging (RM per PCN, TC per NET) a 6 mesi e 1 anno; EUS a 1 anno.

METODI II Ago dedicato da 18G (Starmed, Taewoong, South Korea) con sistema di raffreddamento interno; distanza ≥2 mm quando possibile tra punta dell’ago e strutture nobili (es: vie biliari, dotto di Wirsung). RFA diretta sui NET. Aspirazione liquido cistico con ago da FNA 22G e successiva RFA in PCN (dal III pz). 50W con setting Continuence Mode; stop dopo completa ablazione o se impedenza >100 Ohm. Profilassi delle complicanze (dal III pz): Diclofenac rettale Profilassi antibiotica (amoxicillina/clavulanato 2 g ev) Aspirazione del contenuto fluido prima di RFA su PCN.

Risultati I Successo tecnico (targeting della lesione): 100%

Risultati II - sicurezza Complicanze maggiori in 3 pazienti (10%), 2 nei primi 2 pazienti: 1 PA con iniziale necrosi infetta (degenza 10 giorni) in pz MEN 1 ed RFA diretta di due NET della coda, uno solido 8 mm ed uno cistico 15 mm. 1 perforazione digiunale  chirurgia (degenza 21 giorni) in RFA diretta di IPMN con HGD 18 mm dell’uncinato. Dopo introduzione delle profilassi pre-procedura, 1 sola complicanza ulteriore/28 pazienti rimasti (3.5%): 1 fistolizzazione di NET nel Wirsung  stent pancreatico per 6 mesi (esordio clinico a 7 giorni dalla dimissione) in RFA di NET 12 mm dell’istmo a 1 mm dal Wirsung. Complicanze minori in 6 pazienti (20%): Dolore addominale lieve al giorno 1 post-procedura, trattato con paracetamolo per 2 giorni Durata media di ospedalizzazione 4 giorni (range 2-21 giorni).

Risultati III – EFFICACIA sui net Fallimenti: NET 20 mm della coda NET 16 mm del corpo

Choi Jh et al, Endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation for management of benign solid pancreatic tumors, Endoscopy 2018.

Risultati IV – EFFICACIA su pcn Ma scomparsa nodi murali ad un anno 100%

Discussione Prima serie prospettica e di medie dimensioni (n massimo in studi precedenti = 8 pz). Completa FATTIBILITA’ Ago EUSRA disponibile anche con diametro 19G (come alcuni aghi da FNA). Buon profilo di SICUREZZA, in linea con i dati precedenti. Nessuno dei 3 pazienti con complicanze maggiori aveva reliquati ad 1 anno. Buon profilo di EFFICACIA, in linea con i pochi dati precedenti. L’incremento spontaneo di efficacia dai 6 ai 12 mesi potrebbe essere attribuito all’effetto di immunomodulazione sistemica della RFA, dimostrato su modelli animali (rilascio di Ag dalle cellule tumorali necrotiche  stimolo della risposta immunitaria antitumorale). Slovak R et al, Immuno-thermal ablations-boosting the anticancer immune response. J Immunother Cancer 2017 LIMITI DELLO STUDIO: numero di pazienti limitato, assenza di controllo istologico dell’efficacia di ablazione, follow-up limitato ad 1 anno.

conclusioni La RFA EUS-guidata di NET e neoplasie cistiche del pancreas è risultata fattibile e sicura, con tasso di mortalità nullo e di complicanze del 10%, riducibile con l’adozione di misure profilattiche. Dato il buon profilo di efficacia, si presenta come un’interessante alternativa mini-invasiva e tissue-sparing alla chirurgia, specialmente in pazienti ad alto rischio operatorio per età o comorbilità o che rifiutano l’intervento chirurgico. Disponibili solo studi di fase I-II, di piccole dimensioni e con impiego di protocolli variabili (lunghezza della parte attiva dell’ago, wattaggio e durata di applicazione della RFA). Necessari ulteriori studi prospettici di maggiori dimensioni e con follow-up più esteso: miglior definizione di sicurezza ed efficacia della RFA ottimizzazione e standardizzazione della procedura in base a tipo e dimensioni della lesione.

Grazie per l’attenzione!