Mai fidarsi di una LOS… Tutor: Prof. Alessandro Federico Università degli Studi della Campania “L. Vanvitelli” Dott. Giuseppe G. Caprio Dott.ssa Luciana Avallone

ANAMNESI A. Familiare Padre deceduto per neoplasia epatica non meglio specificata; una sorella con infezione da HCV trattata con Interferone in riferita risposta virologica sostenuta Abitudini di vita Fumatrice di circa 20 sigarette/die dall’età di circa 23 aa A. Patologica Remota Colica biliare da litiasi della colecisti circa 6 aa fa trattata con colecistectomia

CASO CLINICO S. M. R. sesso F; anni 60

Anamnesi patologica prossima Circa cinque mesi fa comparsa di prurito localizzato agli arti superiori e inferiori, astenia, inappetenza e lieve calo ponderale. Per tale motivo la paziente effettuava: Esami ematochimici: aumento degli indici di colestasi (Gamma-GT x30 V.N., Fosfatasi alcalina x5 V.N.; lieve aumento della bilirubina totale e diretta), aumento degli indici di citolisi (AST e ALT x2 V.N.); ipercolesterolemia; autoanticorpi anti mitocondrio (AMA) assenti; HBsAg negativo; Ab HCV assenti; Ca 19.9: 120,3/37.

Anamnesi patologica prossima Ecografia dell’addome superiore (13/09): “….Fegato di dimensioni leggermente dilatate (grande ala 162 mm), con margini netti e struttura conservata senza segni di lesioni focali….Vie biliari intraepatiche leggermente dilatate, con cospicua accentuazione degli echi peribiliari come da colangite. Via biliare principale (7mm) di calibro ai limiti superiori della norma, con contenuto appena disomogeneo come da sabbia); buona l’esplorabilità sino in sede distale senza evidenti ostacoli al deflusso….”. Colangio-RM (25/10): “fegato di volume incrementato ad intensità di segnale disomogenea per evidenza di multiple centimetriche aree nodulari, in parte confluenti, alcune con segni di colliquazione contestuale che mostrano enhancement prevalentemente periferico dopo somministrazione di mdc ev. Vie biliari intra ed extraepatiche marcatamente ectasiche, con enhancement parietale dopo somministrazione di mdc ev, fino a sede pre papillare ove si apprezza bile densa frammista ad alcuni microliti. Colecisti ablata…”

RICOVERO A Dicembre us si ricoverava in regime di ricovero ordinario presso la nostra struttura. Praticava: Esami ematochimici: Emocromo e coagulazione nella norma; AST: 52; ALT: 77; Fosfatasi alcalina: 563/107; Gamma-GT: 468/36; Colinesterasi: 4105 (5320-12920); IgG: 1804 mg/dl; IgA: 591 mg/dl; PCR: 1,87/0,5; VES: 91 mm/h; Markers virali: assenti (HBsAb presenti >10mIU/mL) ANA, AMA, ASMA: assenti

RICOVERO Ecografia dell’addome superiore : Fegato di volume aumentato in toto. Superficie irregolare. Ecotessitura epatica caratterizzata da echi grossolani, iperiflettenti disomogeneamente distribuiti (coarse ecopattern). Si repertano diverse piccole formazioni nodulari iperecogene in entrambi i lobi e due aree ipoecogene di 16 e 44 mm al terzo s. E’ apprezzabile linfonodo ilare epatico, triangolare ad ecostruttura conservata (diam max 1 cm) di verosimile natura reattiva. Asse splenoportale nella norma per calibro, pervio con flusso epatopeto, normoespansibile. Colecistectomia. Lieve ectasia delle vie biliari intraepatiche a destra. VBP di calibro regolare, con piccola immagine iperecogena di 5 mm al suo terzo distale di non univoca interpretazione (microliotiasi? Artefatto?)…Assenza di ascite… Lo studio con mdc ecografico (CEUS) del fegato mostra numerosissime aree nodulari (del diametro massimo di 2 cm al sesto segmento) che appaiono isovascolari in fase arteriosa, ma mostrano chiaro svuotamento in fase portale e tardiva. Il quadro orienta per lesioni eteroplastiche di ndd.

RICOVERO

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RICOVERO Tc total body : Torace: Presenza di multiple formazioni cistiche, in parte confluenti, peribronchiali, specie a carico dei lobi superiori, con risparmio dei seni costo-frenici bilateralmente, micronodulia diffusa ad entrambi gli ambiti polmonari. Il pattern potrebbe essere inquadrato, in prima ipotesi ad istiocitosi a cellule di Langherans. Addome: …multiple formazioni ipodense, profuse ad entrambi i lobi, le maggiori delle quali localizzate a carico del VI s (22 mm di diam max), che non mostrano impregnazione in nessuna delle fasi dinamiche… Le suddette formazioni, a margini non definiti, appaiono essere in contiguità con le vie biliari intraepatiche, diffusamente ed irregolarmente ectasiche. Il reperto non esclude un coinvolgimento delle vie biliari da parte del quadro patologico polmonare sopra-descritto (colangite sclerosante associata ad LCH?). Aumento di volume e deformazione del surrene destro con presenza di formazione nodulare a livello della pars commune. Encefalo: nella norma

TC-TOTAL BODY

TC-TOTAL BODY

TC-TOTAL BODY

TC-TOTAL BODY

RICOVERO Biopsia epatica percutanea su lesione nodulare del VI s. …proliferazione di cellule di media taglia caratterizzate da nuclei con irregolarità di membrana, indentati, incisi, con cromatina fine e nucleoli incospicui, e citoplasmi debolmente eosinofili, accompagnata da un infiltrato di linfociti, istiociti, plasmacellule e numerosi granulociti eosinofili con positività per CD1a e proteina S100. È presente moderata fibrosi e scomparsa delle normali strutture degli spazi portali… Gli aspetti morfologici ed immunoistochimici descritti sono compatibili con una istiocitosi a cellule di Langherans.

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS Patologia spesso a coinvolgimento sistemico caratterizzata da proliferazione clonale di cellule dendritiche mieloidi CD1a+/CD207+ Più frequente nei bambini, può presentarsi a qualsiasi età. L’incidenza stimata nei bambini al di sotto dei 15 anni è di 8.9 casi per milione per anno, con una mediana di età alla diagnosi di 3 anni. L’incidenza negli adulti è 1-2 casi per milione con una media di età alla diagnosi di 30 anni. Tutti i pazienti con LCH hanno evidenza di attivazione della via del segnale RAS-RAF-MEK-ERK. Le mutazioni BRAF V600E sono identificate nel 50-60% dei pazienti. Tra il 10 e il 15% circa presenta mutazioni di MAP2K1.

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS Classificazione GRANULOMA EOSINOFILO (malattia di un unico sistema) MALATTIA DI LETTERER-SIWE (malattia multisistemica con coinvolgimento degli organi di rischio) MALATTIA DI HAND-SHULLER-CHRISTIAN (malattia multisistemica senza coinvolgimento degli organi di rischio)

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS Classificazione Clinical Characteristics and Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis Chalinee Monsereenusorn, MDa, Carlos Rodriguez-Galindo, MDa

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS Classificazione Histiocyte Society Evaluation and Treatment Guidelines April 2009

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS LCH epatica Il coinvolgimento epatico è ben conosciuto nei bambini con LCH multisistemica (10-35%). Negli adulti mancano dati consistenti. Il fegato può essere coinvolto nella malattia monosistemica ma nella maggioranza dei casi complica la forma multisistemica. Si riconoscono due pattern di coinvolgimento: Stadio precoce: infiltrazione parenchimale di cellule di Langherans (epatomegalia, noduli epatici, colestasi minore, aumento delle transaminasi e buona risposta alla chemioterapia/ terapia immunosoppressiva). Stadio tardivo: fibrosi cronica dei dotti biliari, piccoli o assenti infiltrati infiammatori di cellule di Langherans e progressione verso la colangite sclerosante e la cirrosi epatica (colestasi severa, insufficienza epatica). In alternativa le anormalità epatiche possono risultare o dall’infiltrazione dell’albero bilare extraepatico (più raro), o dalla compressione estrinseca di un linfonodo o come evento avverso della chemioterapia.

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS LCH del fegato negli adulti

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS LCH del fegato negli adulti

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS LCH del fegato negli adulti

LCH DEL FEGATO NEGLI ADULTI

LCH DEL FEGATO NEGLI ADULTI

LCH DEL FEGATO NEGLI ADULTI

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS Diagnosi La diagnosi di LCH si basa sull’ esame istologico e immunofenotipico del campione tissutale patologico. Il gold standard per la diagnosi è l’identificazione delle cellule di Langherans. In aggiunta la positività all’esame immunoistomichimico per CD1 e/o Langerina (CD207) è richiesta per la diagnosi definitiva. É stato dimostrato che l’espressione della Langerina conferma la presenza dei granuli di Birbeck. La loro dimostrazione ultrastrutturale (Vecchio gold standard) non è più necessaria.

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS LCH e colangite sclerosante La colangite sclerosante si ritrova nel 1,3-6% dei bambini con LCH. Negli adulti, la combinazione tra SC e LCH è raramente riportata. Il rilevo laboratoristico di colestasi in pazienti con LCH può riflettere il danno dei dotti biliari di medio e largo calibro. In questi pazienti la malattia è cronica e progressiva. La biopsia epatica può dimostrare l’infiltrato di cellule di Langherans nell’area portale e nella membrana basale dei dotti biliari; può però risultare negativa per la difficoltà di campionamento dei dotti biliari o per il pregresso trattamento chemioterapico che può distruggere le cellule di Langherans. Non c’ è uno standard di trattamento per SC in pzt con LCH.

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS LCH e colangite sclerosante

LCH E COLANGITE SCLEROSANTE

LCH E COLANGITE SCLEROSANTE

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS LCH e colangite sclerosante 15 casi (8 F/7 M) di adulti con LCH e SC riportati. Età media alla diagnosi 42.3 ± 17.1 anni. Nella maggior parte dei pazienti la SC era una complicanza tardiva di LCH (5.4 ± 6 anni). In 5 casi la prima manifestazione di LCH era la patologia epatica colestatica. La biopsia epatica mostrava infiltrato di istiociti in 8/15 casi con positività immunoistochimica in 2 pazienti per CD1a e S100. Quattro pazienti sono stati sottoposti a trapianto epatico, di cui uno con necessità di ritrapianto. Un paziente ha avuto riattivazione di LCH dopo 4 anni dal trapianto. Per tre pazienti la terapia con vinblastina/vincristina + steroidi non ha avuto efficacia; un paziente ha avuto remissione dopo bypass biliare + chemioterapia con vincristina e uno con acido ursodesossicolico e terapia steroidea. Gli altri pazienti sono deceduti per insufficienza epatica o sepsi biliare.

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS Clinical Characteristics and Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis Chalinee Monsereenusorn, MDa, Carlos Rodriguez-Galindo, MDa

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS LCH e colangite sclerosante Le terapie includono: chemioterapia (ma alcuni come la vinblastina sono controindicati in presenza di severa colestasi), steroidi, acido ursodesossicolico, trapianto epatico. Le attuali linee guida prevedono l’uso di chemioterapici per la terapia della forma multisistemica di LCH con coinvolgimento di organi a rischio; spesso la chemioterapia è controindicata in presenza di severa colestasi o può peggiorare la funzionalità epatica. Il trapianto dovrebbe essere preso in considerazione come alternativa terapeutica in pazienti con MS-LCH a coinvolgimento epatico, con cirrosi biliare e ipertensione portale sintomatica e/o ittero, anche in presenza di parziale risposta alla chemioterapia. (solo 6 casi descritti di adulti con LCH trattati con trapianto epatico). Considerando il potenziale meccanismo autoimmune della malattia, la terapia immunosoppressiva post trapianto dovrebbe ridurre il tasso di ricorrenza (in letteratura un caso di ricorrenza post trapianto negli adulti).

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS Histiocyte Society Evaluation and Treatment Guidelines April 2009

MANAGEMENT Alla luce del risultato dell’esame istologico, la paziente è stata convocata per discutere del proseguimento dell’iter terapeutico. E’ stata programmata per il mese di Gennaio una visita ematologica. Al momento la paziente è in terapia con Acido ursodesossicolico (15 mg/kg/die).