Programma di Terapie Oncoematologiche Innovative Valutazione di «atypical low energy fractures» in pazienti affetti da mieloma multiplo in trattamento con bisfosfonati Samantha Pozzi Programma di Terapie Oncoematologiche Innovative Prof. Stefano Sacchi Meeting di Dipartimento_Gaiato 16 luglio 2011

Bisfosfonati oncologia osteoporosi oncologia

Dal 2008 ad oggi, numerose pubblicazioni hanno riportato casi di «atypical low energy fractures» della regione subtrocanterica, in pazienti in trattamento con bisfosfonati orali (prevalentemente alendronato)

Low energy fractures = fratture da stress

Cotical bone mass distribution in the femur osteoporosi mature bone Old bone Enzymatic clinks AGEs stiffness Stress-strain curve LEF

Representing effective stress distribution on Femur bone In standing position, the major stress point is around undertrochanterica of the femur. Mure Y et al　 Kagoshima Zunou center Per gentile concessione Dr. Homare Eda

Definizione e caratteristiche Definition: low energy fracture in patients receiving bisphosphonates Clinical presentation: prodromic pain Induced by minor trauma (falling from a standing height or less) Type of fracture: subtrochanteric or proxymal diaphyseal fracture Radiology: “chalk stick fracture” with thickening of the cortical bone or “simple with thick cortex” Biopsy: in a subset of patients there is a suppressed bone turn-over Outcome: in some cases delayed healing that can improve with administration teraparatide

3 casi descritti in pazienti con mieloma multiplo

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Proposta di studio

OBIETTIVI Individuare possibili casi di “atypical low energy fractures” in pazienti affetti da mieloma multiplo in trattamento con bisfosfonati eventuale studio di frequenza dell’evento nella popolazione oggetto di studio eventuale valutazione del rimodellamento osseo su biopsie ossee/osteomidollari nei pazienti che hanno sviluppato frattura escluse le fratture in sede di lesione osteolitiche da mieloma.   CRITERI DI INCLUSIONE: Diagnosi di Mieloma Multiplo Trattamento con bisfosfonati Frattura spontanea o da trauma di minima entità del femore o di altra sede, ESCLUSA la sede di localizzazione di lesione osteolitica Età > 18 anni Firma volontaria del consenso informato

Criteri diagnostici per LEF associata a bisfosfonati Trattamento con bisfosfonati Frattura femorale subtrocanterica o diafisaria o in altra sede, non correlata a localizzazione di malattia Causa della frattura: spontanea o minimo trauma Immagine radiologica: ispessimento della corticale ± dolore prodromico

Sospetti casi di LEF Casi di MM (1/2005-12/2010) 188 189 80

Caso di sospetta LEF F, 57 anni _Unità Trapianti (Prof. F. Narni) 2002: frattura patologica clavicola sx  biopsia: plasmocitoma anaplastico non secernente 3 cicli VAD ciclofosfamide raccolta di cellule staminali trapianto autologo  trapianto allogenico da familiare  desametasone + thalidomide bortezomib radioterapia loco-regionale 2011: RC

Fratture patologiche Fratture da stress 2002: frattura patologica clavicola sx 2002: frattura patologica costa sx 2005: frattura patologica acetabolo dx Fratture da stress 2008: Frattura da stress V metatarso sx 2008: Frattura da stress V metatarso dx 2011: Frattura da stress del II metatarso dx

Lesioni osteolitiche multiple DEXA (20.02.2009) - nella norma: colonna vertebrale - osteopenico: collo del femore

Trattamento con bisfosfonati Linee guida ASCO 2002: fino a che è tollerato dal paziente Linee guida ASCO 2007: stop dopo 2 anni  valutazione del curante (2002-2006): ac. zoledronico mesile (2007-2008): pamidronato mensile  Calcio e vitamina D3

PIEDE SX 23/07/2008 (D0) trauma distorsivo piede sx  RX-no frattura

30.07.2008 (D7) RX: referto invariato

17.09.2008 (M2) Al controllo attuale (CFR 30 - 07 - 08) , si rilevano esiti di frattura della regione meta-diafisaria prossimale del V metatarso con sospettabile segni di pseudoartrosi.

23.09.2008 PIEDE DX La paziente riferisce di essere affetta da mieloma multiplo. Da ieri riferisce dolore e tumefazione al piede destro in assenza di traumi evidenti. Clinicamente dolore alla palpazione del 4° e 5° metatarso, no deficit v/n periferici in atto RX PIEDE DESTRO Frattura composta della base del V metatarso.

26.1.2009 (M6) Invariato il quadro di frattura della base del quinto metatarso rispetto al precedente esame del 15/12/08, in particolare non ulteriore formazione di callo osseo, ma iniziale evoluzione pseudo-artrosica.

3.3.2009 (M8)

Piede sx 23.07.2008 D0 30.07.2008 D7 17.09.2008 2M 26.01.2009 6M 3.03.2009 8M Piede dx 23.09.2008 3.03.2009

Add: prodroms of pain can precede then fracture Review of case series/single case reports of atypical low-energy fractures in pts treated with BP Add: prodroms of pain can precede then fracture SSBT: severe suppressed bone turnover PPI=proton pump inhibitors reference Number of cases Type of fracture BMD Bone biopsy Delayed healing XR characteristics Type of BP Time of BP treatment Other drugs Lenart (NEJM 2008) 15 F Subtrochanteric or proxymal diaphyseal fracture (3 contralateral femur fr.) - In 10 pts out of 15 simple transverse or oblique (≤30°) fracture with breaking of the cortex and cortical thickness (“simple with thick cortices”) - controlateral cortical thickening ALN 5.4±2.7 y (7.3±1.8 y in pts wit typical pattern) - Ing-Lorenzini (Drug Safety 2009) 8 (7F+1M) age: 57-86 y 7 subtrochanteric 1 femoral shaft (4 pts  stress fracture or complete fracture of the cotralateral femur) 4 pts 2 pts Pt2: absence of fracture healing or remodelling within the cortex Transverse fractur of the femur with cortical thickening 4 pts with contralateral thickned cortex 6 ALN ± IB 1 RISALN 1 PAM 1- 10 y 4 pts steroids; 7 PPI; 2 hormone replacement Odvina (Clinical Endrocrinol 2009) 13F 11 fractures of the femoral midshaft 1 subtrochanteric 2 others (1R tibia; 1R humerus) 5 pts had prodromic pain (1-6 months before the fracture) 5 pts osteopenia 6 pts osteoporosis 6 pts: severe depression of formation scarce/absent double tetracycline labels; minimal or no OB; osteoid ↓; low or normal OC surface with normale eroded surface 10 pts Thick cortices 10 ALN 3 RIS 3-11y 2 y; >5y 3 estrogens; 2 Tamoxifen; 4 Prednisone Capeci (J Bone Joint Surg Am 2009) 7 F Age: 53-75 (average 61y) 1 simultanous bilateral femoral shaft fracture, 2 sequential femoral fractures, 4 unilateral femoral fracture with impending subtrochanteric controlateral stress fracture -4 prodromic pain normal healing Medial fracture spike and cortical thickening 4 pts with controlateral impending subtrochanteric cortical stress reaction 5-13 y (average: 8.6y) No other medications affecting bone metabolism Goh (J Bone Joint Surg Am 2007) 9 F Age: 55-82 (average: 66.9y) - 8 pts with AO typeA fractures, in methaphyseal-diaphyseal junction -1 pt with AO typeB fracture -5 pts with prodromal pain, between 2-6 months before the injury 5 biopsies excluded neoplastic lesion in the site of fracture -6 pts cortical hypertrophy on the lateral, tension side of the subtrochanteric region of the femur - 3 pts hypertrophied cortex in the controlateral subtrochanteric region 2.5-5 y (average 4 y) Oral Ca Kwek (Injugry 2008) 17 pts F Age: 53-82 y (average: 66 y) (13 prodromal pain) 16 BMD pre-treatment osteoporosis/osteopenia Cortical thickening in lateral side of the subtrochanteric region + transverse fracture + medial cortical spike (9 pts with bilateral stress reaction or fracture) 16 type A fractures; 1 type B 16 ALN 1 ALN/RIS average 4.4y (2-8 y) Cermak (Clin Orthop Relat Res 2009) 4F (1MM in CR 1 breast cancer without signs of disease) Age: 59-77 1 sequential bilateral femur fracture, 2 subtrochanteric fractures 1 pt with pain and thickening of the cortex without fracture Pt3: non specific bone tissue without any sign of tumor 1 pt Hypertrophy of the cortex with/without transverse fracture 5.5-12 y Neviaser (J Orthop Trauma 2008) 25 pts with fracture in treatment with ALN (19 with simple transverse fracture) AO type 32 A3 simple or transverse Transverse fracture with unicortical beak in area of cortical hypertrophy 1-10 y (average 6.2y in 19 pts)

reference Number of cases Type of fracture BMD Bone biopsy Delayed healing RX characteristics Type of BP Time of BP treatment Other drugs Grasko(J Oral Maxillofac Surg 2009) 1 M with MM with a single lytic lesion of the R 10th rib in 1999 2003 R tibia; 2005 R ankle; 2006 R 10th rib  atraumatic transverse subtrochanteric L femur fracture; 2007 spontaneous midshaft fracture of the femur + ONJ -Prodromal pain in 2006 Diffuse increase of BMD without characteristics for POEMS or osteosclerotic MM Suppresse bone serum markers Pam (4,230 mg) ZA (164 mg) 8 y Wernecke (HSSJ 2008) 1 F with MM L subtrochanteric fracture after 7 month possible R subtroch fracture Prodromal pain in both cases Osteopenia improved after treatment with BP improvement after teriparatide No evidence of MM Thin sclerotic trabeculae + almost complete absence of OC and OB activity Impaired healing at the right side  improved after teraparatide L Subtrochanteric fracture arising from a stress fracture  after 7 months stress fracture in the subtrochanteric R proximal femural cortex Pam ZA 5 y 6 y Visekruna (J Clin Endocrinol Metab 2008) 3 F age: 51, 62 and 75 y Pt1: 1998,1999,2003 atraumatic metatarsal fr.; 2006 bilatral metadiaphys.femural fr. With oprodromic pain 2 bilateral femoral metadiaphysis; 1 right femoral metadiaphysis. Pt2: bilateral chalk-stick metadiaphys. fr-prodromic pain Pt3: LEF of ribs and 4 toracolumbar vertebrae chalk stick metadiaphy R femur fr. Realtively normal for age before fracture Pt1: Limited single tetracycline label + ↑ OC number-↓osteoid Pt3: presence of double label + ↑↑OB-OC number with ↓osteoid 2 delayed fracture Pt1:bilateral, lateral metadiaphys. Femoral stress fr. Pt2: bilateral chalk-stick metadiaphys. fr ALN 5-10 y Estrogens, prednisone, raloxifene Bush (Radiology Case reports 2008) 1 M (61 y) Renal cell carcinoma with lytic spinal metastasis simple transverse, R subtrochanteric femoral shaft fracture Prodromic pain Negative for metastatic disease, without any OC in high power fields Mild, diffuse cortical thickening and triangularly shaped focal ridge or beak projecting from the lateral cortex  simple transverse, subtrochanteric femoral shaft fracture 1.5 y Imai K. (March 2007) 1 F Age 78 y Atraumatic fracture of R pubis  after 4 months atraumatic fracture of L ilium BMD 0.655 g/cm2  0.716 g/cm2 SSBT 3 y Sayed-Noor (Clin Orthop Relat Res 2009) 2 F (78-55 y) 1 periprosthetic femoral fracture 1 subtrochanteric (AO:32-A3.1) - both prodromic pain - Delayed union in pt1 pt1-Thickening of the femoral shaft cortex with fracture pt2-left-sided transverse subtrochanteric fracture with cortical hypertrophy and medial spiking and controlateral cortical hypertrophy with lateral cortical reaction 9 y Armamento-Villareal (Calcif Tissue Int 2009) 15 pts (12F+3M) 6 femoral shaft 1femoral shaft+metatarsal+ribs 2 metatarsal 2 ribs 1 ribs+metatarsal 1 pelvis 1 fibula 1 ankle (T-score at femural neck) -In group with suppressed turnover (10 pts): -0.1-3.8 -In group with normal turnover (5 pts):-0.5-2.4 10 pts suppressed turnover 5 pts normal bone turnover 4 pts 1 pt transverse “chalk-stick” fracture of femoral shaft 14 ALN 1 RIS 2-10 y -In group with suppressed turnover: 4-10y -In group with normal turnover 2-5 y Caa+Vit D in the 10 pts with SSBT Steroids+/- TNFa inhib or estrog Testost Estrog

Conclusioni: si tratta di atypical LEF associata all’uso di BP? CONTRO Mieloma multiplo con fratture patologiche ricorrenti e lesioni osteolitiche diffuse A FAVORE Dolore prodromico Assenza di traumi maggiori Frattura da stress associata ad ispessimento della corticale

Acknowledgements Programma di Terapie Oncoematologiche Innovative Clinica Alessia Bari Eliana Liardo Ricerca clinica e analisi statistica Raffaella Marcheselli Luigi Marcheselli Laboratorio di terapie cellulari Maria Cosenza Monica Civallero Prof. Stefano Sacchi Università degli Studi di Torino Antonio Palumbo Centri partecipanti Franco Narni e Paola Bresciani (MO) Luciano Masini (RE) Santo Neri (ME) Ortopedia Mariateresa Donini Dipartimento di Scienze Biomediche Carla Palumbo

DEXA (20.02.2009) RX scheletro in toto presenza di lesioni osteolitiche multiple DEXA:

5/2002: frattura spontanea di una costa sx 7/2002: frattura clavicola sx 25/10/2002 Rx scheletro A livello del terzo prossimale diafisario dell'omero dx,sul versante mediale,sono apprezzabili bue piccole areole osteolitiche tondeggianti,a stampo, compatibili con localizzazioni da mieloma multiplo; altra lesione osteolitica è apprezzabile in corrispondenza dell'estremità mediale della clavicola sx; frattura dell'estremità anteriore della terza costa sx; area osteolitica di 1 cm in sede intertrocanterica femorale sx; non reperti litici a livello dei corpi vertebrali in toto; non alterazioni focali parenchimali polmonari nè versamenti pleurici.

25/10/2002 Rx scheletro A livello del terzo prossimale diafisario dell'omero dx,sul versante mediale,sono apprezzabili bue piccole areole osteolitiche tondeggianti,a stampo, compatibili con localizzazioni da mieloma multiplo; altra lesione osteolitica è apprezzabile in corrispondenza dell'estremità mediale della clavicola sx; frattura dell'estremità anteriore della terza costa sx; area osteolitica di 1 cm in sede intertrocanterica femorale sx; non reperti litici a livello dei corpi vertebrali in toto; non alterazioni focali parenchimali polmonari nè versamenti pleurici.

17/04/2004 SCHELETRO comparsa di almeno quattro areole osteolitiche in sede fronto-parietale ed occipitale. Alterazione ossea morfostrutturale di tipo litico all'arco medio della III costa dx e misto all'arco anteriore della III costa sn

26/02/2005 SCHELETRO A carico della regione metadiafisaria prossimale dell'omero di dx si rileva la comparsa di lesione osteolitica a carta geografica priva di reazione osteosclerotica del diametro max di 1.5 cm. Bacino: lesione osteolica a livello del pube di sinistra con erosione della corticale ossea del diametro massimo di 1,7 cm. A carico dell'emitorace di destra oltre la lesione già nota del terzo arco se ne segnala un'altra a carico del VI arco sull'ascellare posteriore ed infine lesione sostitutiva di tipo prevalentemente litico a carico dell'arco posteriore dell'ottava

13/07/2005 TC bacino Esame eseguito con acquisizioni di immagini sul piano assiale a strato sottile e successive ricostruzioni multiplanari. Esiti di frattura a tutto spessore dell'acetabolo a dx, con scarsa apposizione di callo osseo riparativo.Lesione osteolitica di circa 1,5 centimetri di diametro in corrispondenza del pilastro anteriore dell'acetabolo dx, sede della frattura patologica sovradescritta.Multiple areole osteolitica in entrambe le ale iliache, di cui la maggiore presenta diametro di 2,3 cm a destra.Areola di osteolisi a carico del tetto acetabolare sn, della sinfisi pubica a sinistra e della branca ischio-pubica, posteriormente, bilateralmente. Areole di rarefazione ossea anche nella regione del collo e delle diafisi prossimali di entrambi i femori. Osteopenia diffusa.

10/08/2005 SCHELETRO RM ARTICOLAZIONE COXOFEMORALE BILATERALE E BACINO Al controllo attuale, cfr prec del 01.06.05, permangono apprezzabili ed immodificate le aree focali di alterato segnale a carico della sinfisi pubica e di entrambe le ali ilache; permane estesa, disomogena area di alterazione di segnale a carico della regione acetabolare e dell'ala iliaca di dx, che appare lievemente più estesa rispetto al precedente. Tuttora apprezzabile la linea di frattura del tetto acetabolare destro. Si segnala la comparsa in entrambe le teste femorali, di area isointensa in tutte le sequenze, delimitata da cercine ipointenso nelle sequenze T1 ed iperintenso nelle T2, compatibile con osteonecrosi avascolare.

11/09/2009 RM osso Al controllo attuale ( cfr 11/09/2009 RM osso Al controllo attuale ( cfr.prec del 23/10/08 ) non si rilevano alterazioni strutturali riferibili a nuove localizzazioni della patologia di base. Invariati i reperti precedentemente rilevabili in particolare: - l'area di elevato segnale a carico dell'estremo sternale delle clavicola sx compatibile piu' verosimilmente con area di eritropoiesi. - l'area di alterato segnale a carico del collo omerale dx che non mostra esaltazione di segnale dopo mdc ev; - La zona di alterato segnale della regione sovraacetabolare dell'ala iliaca dx. - la necrosi avascolare delle teste femorali d'ambo i lati, - la piccola lesione in corrispondenza della testa femorale sinistra. - l'estensione delle lesioni infartuali localizzate rispettivamente nella regione sovracondiloidea de femore sinistro e a livello dell'emipiatto tibiale mediale di sinistra. - la cuneizzazione anteriore del soma di D10 e la degenerazione adiposa dei corpi vertebrali nel tratto lombare ( cfr prec del 30/06/09 ).