IPERPARATIROIDISMO Dott.ssa Annarita Gregnuoli Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Definizione Sindrome dovuta ad un’ ipersecrezione di PTH prodotto dalle paratiroidi per cause primitive o secondarie alle paratiroidi stesse

IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO SECONDARIO

PTH È prodotto dalle 4 ghiandole paratiroidi. Svolge un ruolo nella regolazione del metabolismo del calcio È un peptide di 84 aminoacidi Ha un’emivita di 5-10 minuti Viene metabolizzato a livello epatico e renale Il principale fattore di regolazione del paratormone è il calcio sierico. Il calcio regola la secrezione di paratormone attraverso un feedback negativo: calcio  PTH

Azioni del PTH RENE Inibisce il riassorbimento di fosfati e bicarbonati Stimola il riassorbimento di Ca e Mg Stimola l’attività 1-α-idrossilasi OSSO Stimola il riassorbimento di Ca e P INTESTINO Effetti indiretti per la sintesi dell’1,25 (OH)2 D

IN SINTESI PARATORMONE Mobilizzazione del calcio dall’osso Riassorbimento del calcio a livello del tubulo distale renale Attivazione della idrossilazione del calcidiolo in calcitriolo

Calcitonina (CT) 32 AA Sintetizzata e secreta dalle cellule C della tiroide Il principale fattore di regolazione della secrezione di CT è il Calcio Ca CT

Azioni della CT OSSO Inibizione attività degli osteoclasti Stimolo attività degli osteoblasti RENE Attivazione 1-α-idrossilasi

Vitamina D Vit D2 (Ergocalciferolo) Vit D3 (Colecalciferolo) Non sono ormoni in senso stretto perché derivano da precursori assunti con la dieta e trasformati in ormoni nell’uomo e necessitano delle stesse modificazioni metaboliche per diventare biologicamente attive.

Assorbimento della Vit. D La Vit D esogena è assorbita nel digiuno in presenza di sali biliari. Nell’organismo: la Vit D (inattiva)  attiva  Fegato Rene   Calcidiolo Calcitriolo

Azioni della Vit D Intestino: il Calcitriolo stimola l’assorbimento del Ca. Stimolando l’assorbimento intestinale di Ca, P e Mg, il calcitriolo fornisce all’osso i substrati necessari per la sua mineralizzazione. Rene: inibisce l’1-α-idrossilasi e stimola il riassorbimento di Ca e P Osso: la Vit D assunta in sufficiente apporto favorisce la mineralizzazione dell’osteoide, mentre in eccesso promuove il riassorbimento osseo stimolando l’attività degli osteoclasti

Calcio Il Ca totale è distribuito in tre frazioni: legato alle proteine – 40% albumina (80%) globuline (20%) ionizzato (attivo) – 50% sotto forma di complessi (bicarbonati, fosfati e citrati) – 10%

I valori della calcemia devono essere corretti a seconda delle quantità di proteine presenti nel siero aumentando di 0,8 mg/dL la calcemia per ogni grammo di albuminemia inferiore ai valori normali (4,0 g/ dL) 0,8 (4-alb) + Ca tot

Ca introdotto con l’alimentazione è di 12 – 15 mg/Kg/die nell’adulto. 10% è assorbito passivamente, mentre dal 5 al 70% è assorbito nel duodeno con un meccanismo di trasporto attivo controllato dall’ 1,25 (OH)2D. L’efficienza del trasporto dipende quindi: dall’integrità della mucosa intestinale dalla presenza di adeguate quantità di 1,25 (OH)2D dalla [PTH] plasmatica la cui secrezione è stimolata da una anche modesta della calcemia. L’assorbimento del Ca si  quando il suo apporto esogeno è aumentato rispetto ai fabbisogni.

RETROREGOLAZIONE ATTIVA Ca PTH PTH Ca Secrezione calcio-dipendente Secrezione ca-indipendente PTH POTENZIALITA’ SECRETIVA DELLA CELLULA PARATIROIDEA REGOLATA DALLA CALCEMIA

Iperparatiroidismo primario Definizione Sindrome legata ad un’ipersecrezione di PTH e caratterizzata da ipercalcemia e clinicamente da poliuria, coliche renali, dolori ossei, nausea, vomito, perdita della memoria, sonnolenza, depressione e psicosi.

Iperparatiroidismo primario Eziologia Adenoma – 80% Iperplasia – 14% Carcinoma < 1% MEN MEN 1 MEN 2A

SINDROMI MULTIENDOCRINE ADENOMA CROMOFOBO IPOFISI ANTERIORE ADENOMA/IPERPLASIA PARATIROIDI TUMORI NEUROENDOCRINI PANCREAS (insulinoma, gastrinoma, T.E.N.F.) TUM. RARI: ADENOMA CORTICOSURRENE, CARCINOIDE, TIMOMA CA. MIDOLLARE TIROIDE MEN 1 CA. MIDOLLARE TIROIDE ADENOMA/IPERPLASIA PARATIROIDI FEOCROMOCITOMA MEN 2 A CA. MIDOLLARE TIROIDE FEOCROMOCITOMA NEUROFIBROMATOSI MANIFESTAZ. SOMATICHE (Megacolon, S. Marfan, Macroglossia) MEN 2 B MEN 2 C CA. MIDOLLARE TIROIDE ISOLATO

Anatomia Patologica Gli adenomi interessano generalmente le paratiroidi inferiori ma nel 6-10% dei casi l'adenoma può essere localizzato nel timo, nella tiroide o nel retroesofago (paratiroidi ectopiche) Il carcinoma paratiroideo di solito non ha caratteristiche di aggressività Se il paziente viene sottoposto ad intervento chirurgico, la guarigione è sicura

Manifestazioni cliniche dell’IPT 1ario Indagini diagnostiche nell’IPT 1ario

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO Manifestazioni Cliniche OSSEE Dolori osteoarticolari, Decalcificazione, Cisti ossee, Tumori bruni, Fratture patologiche RENALI Nefrolitiasi, Nefrocalcinosi, Insufficienza renale CARDIOCIRCOLATORIE - Ipertensione, Turbe della ripolarizzazione DIGESTIVE - Stipsi, Ipersecrezione gastrica e ulcere peptiche, pancreatiti NEUROPSICHICHE e MUSCOLARI - Apatia, Depressione, Ansia, Astenia, Debolezza muscolare

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO Diagnostica di laboratorio SANGUE Calcemia Fosforemia PTH Fosfatasi Alcaline Osteocalcina URINE Calciuria Fosfaturia Idrossiprolina AMP-ciclico

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO Diagnostica di laboratorio SANGUE Ipercalcemia Ipofosforemia > PTH > Fosfatasi Alcaline > Osteocalcina URINE Ipercalciuria Iperfosfaturia > Idrossiprolina > AMP-ciclico

DIAGNOSTICA PRE/INTRAOPERATORIA DI PARATIROIDI PATOLOGICHE Ecografia regione cervicale Scintigrafia con doppio tracciante (Tl + Tc) e sottrazione di immagine TC, RNM Determinazione intraoperatoria della calcemia e del PTH

Terapia Iperparatiroidismo sintomatico Paratiroidectomia Terapia medica: Idratazione Diuretici non tiazidici Bifosfonati

Follow up Ogni 6 mesi: Calcemia PTHi Fosforemia Calciuria Creatinina Densitometria ossea ed Ecografia renale (ogni anno)

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO Stategia chirurgica differente in relazione al tipo di lesione Exeresi adenoma Accertamento della integrita’ delle altre paratiroidi ADENOMA Exeresi neoplasia + emitiroidectomia omolaterale CARCINOMA

IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO

IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO È una iperfunzione reattiva delle paratiroidi ad una ipocalcemia cronica, il più delle volte dovuta ad insufficienza renale cronica Più raramente l’ipocalcemia cronica è dovuta a malassorbimento intestinale, ipercalciuria idiopatica, deficit di Vitamina D, antiepilettici

Insufficienza renale cronica Si osserva un iperparatiroidismo secondario a: Resistenza renale all’azione del PTH Diminuita sintesi di 1,25 (OH2)D Minore assorbimento intestinale di Calcio Terapia: ridurre l’apporto dietetico di fosforo, assunzione di antiacidi a base di alluminio che chelano i fosfati e somministrazione di 1,25 (OH2)D. In caso di PTH particolarmente elevato si ricorrerà a paratiroidectomia sub-totale.

Alterazioni del metabolismo della Vit. D Deficit di assunzione o di trasformazione dei precursori della Vit. D nell’ormone attivo Forme acquisite: deficit alimentari, insufficiente esposizione ai raggi solari, sindrome da malassorbimento (malattie epato-biliari) alcuni farmaci (cortisonici e antiepilettici) Forme congenite: deficit di 1-α idrossilasi (rachitismo tipo 1 e tipo 2) Terapia: somministrazione di 1,25 (OH2)D

Immobilizzazione Pz immobilizzati per cause ortopediche o neurologiche. Si osserva ipercalcemia, aumento del turnover osseo per aumentata attività osteoclastica e ridotta attività osteoblastica, ipercalciuria, mentre la fosfatasi alcalina è normale o leggermente aumentata. Terapia: uso di bifosfonati e mobilizzazione anche passiva del paziente

Malattie granulomatose TBC, Lebbra, Istoplasmosi,Sarcoidosi determinano ipercalcemia e ipercalciuria per aumento della sintesi di 1,25 (OH2)D. Terapia: glucocorticoidi (40 – 60 mg/die di prednisone) rinormalizza in alcuni giorni sia il Calcio sierico che urinario.

IPERPARATIROIDISMO 2 ario INS. RENALE CR. CARENZA VIT.D SINDR. MALASSORB. BY-PASS INTEST. I C P O E M R P S E E N C S R A E T Z O I R O I N A E PTH IPERPLASIA

IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO Diagnostica di laboratorio SANGUE Ipo(normo)calcemia Iperfosforemia > PTH lieve URINE Ipocalciuria Ipofosfaturia ALTERAZIONE DELLA DEGRADAZIONE DEL PTH ELEVATO PTH Il livello di PTH è meno elevato rispetto all’IPT ivo, ma il quadro clinico è più grave rispetto alla reale entità della lesione Insuff. renale Epatopatie cron. RIDOTTO CATABOLISMO

IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO Manifestazioni Cliniche DOLORI OSSEI OSTEODISTROFIA RENALE PRURITO CALCIFICAZIONI VASCOLARI E PERIARTICOLARI DEBOLEZZA MUSCOLARE

HOME MESSAGE- 1 Nelle forme primitive la causa più frequente è l’adenoma singolo Adenomi multipli sono frequenti in corso di MEN La sede può essere tipica o ectopica e le moderne metodiche di imaging sono fondamentali nella diagnosi pre-operatoria Il trattamento chirurgico è in funzione della natura, del numero e della sede delle lesioni L’IPT acuto è legato a forme cistiche o voluminose e necessita di una preparazione medica e talora di una chirurgia con caratteri di urgenza

HOME MESSAGE- 2 L’IPT secondario è tipico dei pazienti in IRC La causa più frequente è l’iperplasia Il trattamento chirurgico è in funzione di parametri clinici, radiologici e laboratoristici Le alternative chirurgiche sono rappresentate dalla paratiroidectomia subtotale (7/8 di tessuto paratiroideo) o dalla paratiroidectomia totale con autotrapianto eterotopico, immediato o tardivo L’autotrapianto al braccio consente di monitorare la funzione del tessuto paratiroideo trapiantato e permette una più agevole rimozione in caso di IPT terziario, per autonomizzazione dell’innesto

Caso clinico - 1 Pz, uomo, 47 aa, ricoverato presso il dipartimento di Medicina di Urgenza dell’Ospedale di Potenza. Diagnosi d’ingresso: Crisi ipertensiva, cefalea e vomito.

Caso clinico - 1 Anamnesi patologica prossima: coliche renali e dolore addominale acuto da 3 mesi Esami di laboratorio: ipercalcemia (14,2..15,6..16,3) e progressivo peggioramento della funzionalità renale. Sintomatologia neurologica: disorientamento, psicosi.

Caso clinico - 1 Si decide di effettuare: PTH (2080 pg/ml) (range: 12-65 pg/ml) Calcio ionizzato (1,5 mmol/L) Calciuria (530 mg/24 h) Ecografia del collo: area ipoecogena al di sotto del polo tiroideo inferiore destro.

Caso clinico - 1 Diagnosi: Iperparatiroidismo primario correlato ad un singolo adenoma. Terapia: Il paziente veniva sottoposto ad una paratiroidectomia inferiore destra selettiva

Caso clinico - 1 Decorso post-operatorio PTH post intervento: 101 pg/ml Esame istologico: adenoma paratiroideo con ampie aree emorragiche. Tre giorni dopo l’intervento il paziente si presentava in buone condizioni generali.

Caso clinico - 2 Uomo, 70 anni, ricoverato per dolore in regione dorso lombare e addominale ai quadranti superiori. Sintomatologia insorta da alcune settimane. Anamnesi patologica remota: pancreatite cronica, diabete mellito tipo 2 in trattamento insulinico, ipertensione arteriosa. Pregressa frattura vertebrale.

Caso clinico - 2 Esame obiettivo all’ingresso: non evidenzia particolari alterazioni Indici di funzionalità epatica e renale nella norma. Si segnala: TSH e PSA nei limiti; calcemia 7,5 mg/dL, Albumina: 2,7, VES: 43, PCR: 15. Vengono eseguiti accertamenti radiologici toraco- addominali standard (rx torace, ecografia e gastroscopia)

Caso clinico - 2 Quadro suggestivo di OSTEOPOROSI Dagli accertamenti eseguiti emerge la presenza di lieve gastrite antrale iperemica e si conferma il quadro involutivo della ghiandola pancreatica con calcificazioni parenchimali  ERCP, ma segnala la possibile presenza di multiple secondarietà neoplastiche vertebrali. Per approfondire tale riscontro vengono eseguiti esami radiologici mirati tra cui TC e RMN dorso-lombare, con riscontro di cedimento D-7, D-8, D-12 e L-1. Vengono effettuati: Vit D (inferiore a 10 mmol/l) PTH (73 pg/ml) Calciuria (49 mg/die) Quadro suggestivo di OSTEOPOROSI

Caso clinico - 2 La mineralometria ossea conferma i bassi valori densitometrici (T score 3.77, Z score 2.63). Proteina di Bence-Jones urinaria e markers neoplastici sierici nella norma

Caso clinico - 2 Visti i referti degli esami di approfondimento ed il dosaggio della vitamina D si decide di non eseguire biopsia ossea ma di impostare terapia per osteoporosi dopo somministrazione di supplementi di calcio e vitamina D e programmare follow-up clinico. Il paziente viene quindi dimesso con tale terapia associato a trattamento antalgico e busto ortopedico

Caso clinico - 2 Dopo 4 mesi il paziente si presenta a visita ambulatoriale con RMN di controllo che conferma la presenza di fratture vertebrali escludendo complicanze. I valori della calcemia sono nella norma, viene riferito netto miglioramento della sintomatologia.