Dal Wheezing prescolare alla Asma dell’Adolescente Division of Allergy and Clinical Immunology, Hospital of Battipaglia, ASL Salerno, Salerno, Italy Dal Wheezing prescolare alla Asma dell’Adolescente Aspetti Genetici & Ambientali, …. Aderenza Alla Terapia Dott. Prof. Vincenzo Patella Director: Division of Allergy and Clinical Immunology, Hospital of Battipaglia, ASL Salerno, Salerno, Italy info@allergiasalerno3.it

corticosteroid responsive Eosinophilic corticosteroid responsive Excercise-induced Allergic Fixed obstruction Severe Exacerbation-prone Occupational Non-allergic Acido acetilsalicilicosensitive PMA Early/childhood onset phenotypes Late/adult onset

Genotype/phenotype analysis Discover new genes and pathways Refining phenotypes can help in gene identification PHENOTYPES GENES Identification of genes may help in isolating phenotypic entities Pharmacogenetics to improve the adaptation of the treatment to the individualized patient Predictive medicine?

Asthma & GENES IL-1 (α,β), IL-1RN, TSLP-R, IL-1R1, IL-8RA, NAT2, CTLA-4, SPINK5, , V-CAM 1, TNF-α, ARG1, A3AR, CHIA, LELP1, TGFβ1, SOD-1, EGFR, GPRA, CCR2, PHF11, ACE, IRAK-3 ,CD69, IL-18, MUC-2, eNOS; NOS3, CMA1, ADAM33

Regions most often replicated across populations > 20 genome screens conducted to date Populations: Europeans +++, Australians, North-Americans, Chinese, Japanese Regions most often replicated across populations Region Asthma Atopy IgE EOS BHR FEV1 1p31-36 +++++ ++ +++ + 5q31 ++++ 6p21 11q13 12q21 13q12 Phenotype linked to several regions: polygenic? One region linked to several phenotypes: one pleiotropy gene or several genes in the same region?

Il modello lineare di malattia

Biological & physiological « intermediate » phenotypes involved in the pathological process IgE Atopy EOS BHR FEV1 (SPT/ sIgE) Les phénotypes intermédiaires majeurs intervenant dans les principaux mécanismes physiopathologiques de l’asthme sont : le taux d’Immunoglobuline E, les tests cutanés, le nombre d’éosinophiles circulants et le VEMS (ou Volume expiratoire maximum seconde), Ces traits sont eux-mêmes dépendants de multiples facteurs génétiques, certains spécifiques, d’autres communs mais également dépendant de facteurs environnementaux, modulant l’effet de ces gènes, Ceux sont ces type de mécanismes que nous souhaitons identifier, Je vais vous présenter très schématiquement la problématique des études épidémiologiques et génétiques de maladies complexes comme l’asthme, L’asthme constitue un modèle type de maladie multifactorielle avec l’implication de multiples gènes à effets faibles et de facteurs environnementaux, L’asthme est donc une maladie hétérogène, multifactorielle, Avantage de prendre des phénotypes intermédiaires objectifs prendre des effets des gènes à différentes étapes des processus physiopathologiques L’asthme est une maladie hétérogène et la définition précise de sous entités cliniques permettrait d’en comprendre les déterminants génétiques et environnementaux spécifiques, Ainsi, l’asthme, l’atopie et l’HRB sont des phénotypes corrélés qui peuvent résulter de déterminants communs mais ils peut aussi exister des causes spécifiques à chacun des phénotypes comme l’atopie, l’HRB, les IgE et les éosinophiles; se rapprochant ainsi des mécanismes biologiques sous-jacents à cette pathologie, peut aider à mettre en évidence cette relation phénotype génotype E2 E1 E3 ASTHMA

Achievements in asthma genetics appear both impressive and confusing. Many susceptibility genes are robust candidates, new genes have been discovered leading to new hypothesis (functional role?) Replication of previous results of linkage and associations has been generally poor. Asthma is a complex disease, with implication of multiple genes of small effects with modulation of expression (gene and/or environment interactions). importance of careful definition of phenotypes and environmental exposures Studies are expensive

Achievements in asthma genetics appear both impressive and confusing Due to strong gene/environment interactions, careful assessments of environmental factors are necessary. Link all the available data from geneticists, biologists, clinicians, epidemiologists Necessity of analysis taking into account the whole system biology: genome, but also transcriptome and proteome MEDICINA OMICA

Key points Il controllo dell’asma non è soddisfacente in Europa come in Italia nella popolazione infantile e negli adulti il 30% degli asmatici lievi non sono controllati nel contesto della MG e PLS La mancanza di controllo anche nell’asma lieve è responsabile di riacutizzazioni, ospedalizzazioni, deterioramento funzionale L’eccessivo uso di SABA è il marker di scarso controllo Questi appaiono pertanto in punti chiave dal punto di vista epidemiologico dell’asma sul nostro territorio

Pediatric Asthma Deaths Mild Patients Are Also at Risk SAA may occur in asthmatics classified as mild, moderate or severe Some patients (or family members) may report excessive allergen exposure, or be unware of such an exposure even if such an exposure seemed to play an important role in the fatal attack Patients Deaths (%) Contrary to common belief,…..in fact…… Patient Assessment Finding from a cohort study reviewing all pediatric asthma-related deaths in the Australian state of Victoria Robertson C. et al. Pediatric Pulmology, 1992; 13: 95-100

Il fattore tempo e le fluttuazioni della malattia

Floriana 22 anni Familiarità per atopia Svezzamento precoce con nell’introduzione dell’uovo successivamente tollerato A due anni dermatite atopica A cinque anni prove allergiche diagnosi di rinite e asma lieve per diversi anni cicli di anti h1 e Ventolin al bisogno A 12 anni asma e rinite curate con terapie a base di ICS con diversi episodi di riacutizzazione e uso di cortisone sistemico Assenza di altre malattie degne di nota Assenza di malattia per circa 10 anni rare volte ha usato il Ventolin All’improvviso episodio acuto di asma preceduto da tosse stizzosa per 2-3 giorni e ricovero di urgenza in P.S.

Esame citologico dell’espetterotato indotto

Fenotipi infiammatori dell’asma Fenotipo eosinofilico Fenotipo neutrofilico Fenotipo paucigranulocitico Fenotipo misto Mixed Pauci-granulocytic Neutrophilic Eosinophilic

Floriana 12 anni, Qual’è il suo fenotipo? Fenotipo Eosinofilo L’eosinofilia nell’espettorato permette di valutare il controllo dell’infiammazione bronchiale nell’asma (Gibson, 2003; Deykin,) di predire la perdita di controllo dell’asma (Jatakanon, 2000) di predire la risposta a breve termine alla terapia con CS inalatori (Pavord, 1999; Bacci, 2006; Berry, 2007) Fenotipo Neutrofilo La neutrofilia nell’espettorato può essere osservata in alcuni particolari condizioni riacutizzazioni asmatiche (specie quelle a rapida insorgenza) asma grave esposizione a endotossine, inquinanti atmosferici, agenti professionali

Esame citologico dell’espetterotato indotto NEUTROFILI (PMN)

Risk Factors Associated with Higher Mortality in Acute Asthma Previous severe exacerbation (e.g., ICU admission). Two or more hospitalizations for asthma. Three or more ED visits for asthma in the past year. Using >2 canisters of SABA per month. Difficulty perceiving asthma symptoms or severity of exacerbations. Other risk factors: sensitivity to Alternaria low socioeconomic status or inner-city residence illicit drug use major psychosocial problems comorbidities like cardiovascular disease, etc. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008

New treatments in Asthma Risk Factors Associated with Higher Mortality in Acute Asthma New treatments in Asthma Despite the many recent advances in diagnosis and treatment, asthma-related morbidity and mortality continue to affect both adults and children. Immunomodulators IFN-g IL-12 PDE4 Inhibitors Glucocorticoïds Ciclosporine Th1 Th2 Anti-IL-5 MAb Anti-IL-4, Anti-IL-13 IL-4R TNF-alpha Despite the many recent advances in diagnosis and treatment, asthma-related morbidity and mortality continue to affect both adults and children. Although this is partly due to suboptimal use of existing asthma therapies, it is clear that even when such therapy is optimized, it may not completely control symptoms and prevent progression of disease. This highlights the need for a disease modifier—a form of treatment that alters the natural course of the disease. A true disease modifier has not yet been identified, but as more is learned about the immune/inflammatory processes that underlie asthma symptoms (shown in this schematic illustration), new targets for intervention are being recognized. Novel treatments showing particular promise include anti-IgE antibodies, immunostimulatory DNA sequences, and monoclonal antibodies targeted against Th2 cytokines and mediators. Immunomodulator therapies such as anti-IgE antibodies are potential disease modifiers, and their anti-inflammatory properties are reflected in clear and consistent clinical benefits. Cell B Eosinophil Anti-IgE Apoptosis GCs Inhibitors p38 MAP Inflammation & BHR IgE

Bronchial Thermoplasty Am J Respir Crit Care Med. 2012 Apr 1;185(7):709-14. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jan 15;181(2):116-24.

Drugs don’t work in patients who don’t take them - C. Everett Koop MD Tuttavia il controllo dell’asma sul piano gestionale ha come priorità l’aderenza alla terapia dal momento che non c’è controllo se il paziente non assume regolarmente la terapia

Adherence to Asthma Treatment Il problema si pone in genere con tutti i trattamenti cronici e quindi nell’asma con l’uso di steroidi inalatori

Breekveldt-Postma et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2008 Adults Breekveldt-Postma et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2008 Children & Adolescents In circa 6 mesi si dimezza il loro uso sia in età adulta che pediatrica

The prevalence of non adherence in difficult asthma 44% Indipendentemente dalla gravità dell’asma Gamble et al. Am Rev Resp Crit Care Med, 2009

J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16(4): 218-223 Questo avviene per numerosi fattori, come riferito in questo studio Self-management of asthma in daily life presents some critical aspects: patients report being unable to take medicines correctly (25.4%), an inability to identify worsening signs (19%) and monitor clinical parameters (57.1%)

Monitoring the adherence to beclomethasone in asthmatic children and adolescents through four different methods E in genere comunque l’aderenza del paziente non può basarsi con quanto riferito dal paziente ma necessita di essere obiettivata in modo oggettivo. Jentzsch et al. Allergy 2009

Adherence rate to inhaled corticosteroids and their impact on asthma control La scarsa aderenza è peraltro una criticità nella gestione dell’asma e ha un negativo impatto sia sugli aspetti funzionali Lasmar et al. Allergy 2009

Che su quelli clinici Lasmar et al. Allergy 2009

Respiratory Medicine (march 2011) Critical mistakes: 12% for MDIs 35% for Diskus 35% for HandiHaler 44% for Turbuhaler. Strongest association between inhaler misuse and: older age (p = 0.008) lower schooling (p = 0.001) lack of instruction received for inhaler technique by health caregivers (p < 0.001). Inhaler misuse was associated with: increased risk of hospitalization (p = 0.001) emergency room visits (p < 0.001) courses of oral steroids (p < 0.001) and antimicrobials (p < 0.001) poor disease control evaluated as an ACT score (p < 0.0001) Inoltre accanto alla mancata assunzione un altro fattore di criticità è la assunzione tecnicamente non corretta del farmaco. Da questo emerge la necessità di controlli frequenti, anche integrati con mezzi informatici, per il paziente asmatico e al tempo stesso un forte impegno educazionale relativo all’uso dei device Respiratory Medicine (march 2011)

TAKE HOME MESSAGES Il controllo dell’asma è ancora lungi dall’essere raggiunto rimanendo una rilevante criticità clinica La possibilità di individuare un Fenotipo stabile dalle indagini genetiche attualmente è ancora remota Il controllo dell’asma è un indice composito e non può basarsi sul solo sui sintomi riferiti dal paziente. Altri parametri devono essere ad esso associati come l’educazione del paziente al corretto utilizzo del device. Il ruolo dei singoli parametri non è chiaro e verosimilmente è variabile nei diversi fenotipi. L’aderenza al trattamento e il momento educativo appaiono le criticità gestionali essenziali nell’ottenimento del controllo dell’asma

(Direttore Sanitario: Rocco Calabrese) Facoltà di Medicina e Chirurgia Università di Napoli Federico II Ospedale Santa Maria della Speranza, BATTIPAGLIA (SA) (Direttore Sanitario: Rocco Calabrese) Centro di Riferimento Aziendale per la Cura delle Malattie Allergiche ed Immunologiche Gravi ASL SALERNO Giovanni Florio, Roberta Pio, Agostino Rubano, Francesca Scotese, Anna Strollo, Division of Allergy and Clinical Immunology, Hospital of Battipaglia, ASL Salerno, Salerno, Italy Cristoforo Incorvaia, MD, Allergy/Pulmonary rehabilitation, ICP Hospital, Milan, Italy Sebastiano Gangemi MD School and Division of Allergy and Clinical Immunology, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Messina, Messina, Italy and Institute of Clinical Physiology, IFC CNR, Messina Unit, Italy Antonella Saija, MD, Farmaco-Biologico Department, School of Pharmacy, University of Messina, Messina, Italy Ringraziamenti