Treatment and palliation of cholangiocarcinoma Highlights in the Management of Gastrointestinal Cancer Roma, 21 maggio 2010 Treatment and palliation of cholangiocarcinoma Massimo Lopez Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena” Roma

Colangiocarcinoma (CC) Tumore maligno che origina dall’epitelio di rivestimento dei dotti biliari intraepatici ed extraepatici

Epidemiologia Incidenza: 1 caso su 100.000 persone anno Sesso: leggermente più frequenti nel sesso maschile Età: picco di incidenza nella 5a – 6a decade di vita Sede -intraepatica: 10% -extraepatica perilare: 67% -extraepatica distale: 23%

Etiologia Colangite sclerosante primaria Epatolitiasi Malattia cistica delle vie biliari Cirrosi e infezioni virali Infezioni parassitarie (Clonorchis sinensis e Opistorchis viverrinii) Agenti chimici

ICC

Gallbladder and ECC

Topografia delle neoplasie della via biliare extraepatica Da: Lopez Oncologia Medica Pratica, 2010

Classificazione di Bismuth-Corlette del CC ilare (Klatskin)

TNM, 2009 Liver – Epatocellular Carcinoma Liver – Intrahepatic Bile Ducts Gallbladder Extrahepatic Bile Ducts – Perihilar Extrahepatic Bile Ducts – Distal Ampulla of Vater

Istologia Macroscopicamente Massa unifocale solida Periduttale Intraduttale Microscopicamente 90-95% adenocarcinomi

Biologia molecolare p53 28-61% La mutazione sembra associata con una peggiore OS K-ras 21-100% La mutazione non è correlata con OS KIT 20% L’espressione (IHC) è correlata con migliore OS Bcl-2/Bax 77% La bassa espressione correla con prognosi peggiore EGFR - L’espressione (IHC) non correla con prognosi VEGF L’espressione correla con una peggiore prognosi PI3K/AKT/mTOR L’inibizione di PI3K aumenta la sensibilità delle cellule all’OXP Micro RNA L’inibizione di miR21 e miR200b aumenta la sensibilità alla GEM

Biologia molecolare La scarsa numerosità delle casistiche e la eterogeneità degli studi non consentono allo stato attuale di identificare alcun sicuro fattore prognostico o predittivo Bersagli molecolari per nuove terapie

Segni e sintomi Colangiocarcinoma intraepatico Dolore addominale Perdita di peso Nausea e vomito Colangiocarcinoma extraepatico Ittero (95%) Dolore (59%) Febbre (21%) Epatomegalia (70%)

Algoritmo diagnostico nei tumori delle vie biliari extraepatiche Ittero Ecografia Colangio-RM Angio–TC spirale III superiore III medio ed inferiore Bilirubina > 10 mg/dL - colangite CPRE, Ecoendoscopia PTC + drenaggio biliare Laparoscopia/Laparotomia Da: Lopez Oncologia Medica Pratica, 2010

Fase arteriosa precoce Ricostruzioni coronali Fase portale

Colangiocarcinoma intraepatico Chirurgia Colangiocarcinoma intraepatico Resezione epatica intesa ad ottenere margini R0 Margine di resezione ad almeno 1 cm Linfadenectomia non raccomandata

Colangiocarcinoma intraepatico Chirurgia Colangiocarcinoma intraepatico Range di resecabilità 32-90% Mortalità perioperatoria <10% Sopravivvenza mediana 15-59 mesi OS a 5 aa 13-42%

Colangiocarcinoma ilare Chirurgia Colangiocarcinoma ilare Resezione dei dotti biliari con linfadenectomia regionale Resezione epatica en bloc, compreso il lobo caudato

Colangiocarcinoma ilare Chirurgia Colangiocarcinoma ilare 1/3 dei pz sono operabili Mortalità operatoria 8% Sopravvivenza a 5 aa 10-35% Recidiva comune

Colangiocarcinoma extraepatico distale Chirurgia Colangiocarcinoma extraepatico distale Terzo medio: Exeresi monoblocco della via biliare dalla convergenza al punto di penetrazione nel pancreas con linfadenectomia e colecistectomia Terzo distale: Duodenocefalopancreasectomia e linfadenectomia

Colangiocarcinoma extraepatico distale Chirurgia Colangiocarcinoma extraepatico distale Morbilità 40-60% Mortalità 2-10% Sopravvivenza mediana 18-33 mesi OS a 5 aa 14-40%

Trapianto di fegato Pz che richiederebbero un’epatectomia totale per avere margini di resezione liberi o con insufficienza epatica S a 5 aa: 33-82% Accurata selezione dei pz in centri specializzati

Terapia neoadiuvante RT e CT preoperatorie non hanno un ruolo definito Costituiscono un’opzione per pazienti con tumore marginalmente resecabile Il downstaging è raro CT+RT prima del trapianto: Promettente

Terapia adiuvante RT: piccoli studi retrospettivi, pz eterogenei, diverse modalità di trattamento CT: ruolo meno chiaro CT+RT: studi retrospettivi

Chemioterapia adiuvante Studio randomizzato di fase III MMC+5-FU vs Osservazione 508 pz: pancreas (n = 173), dotti biliari (n = 139), colecisti (n = 140), ampolla di Vater (n = 56) Nessuna differenza in termini di DFS e OS a 5 aa Takada, 2002

Chemioradioterapia adiuvante In caso di invasione della tonaca muscolare, margini di resezione positivi, linfonodi regionali metastatici GEM + CAPEx4  RT + CAP concomitante

Terapia della fase avanzata Colangiocarcinoma Terapia della fase avanzata Drenaggio biliare Radioterapia e/o chemioradioterapia Chemioterapia

Drenaggio biliare L’ostruzione biliare è la causa più importante di morbilità e mortalità Obiettivi: risoluzione di ittero, dolore, prurito e prevenzione di colangiti e conseguente insufficienza epatica In assenza di infezione il drenaggio di circa il 25% del parenchima epatico è sufficiente per una palliazione adeguata In pz con ostruzione ilare il drenaggio bilaterale non sembra apportare vantaggi rispetto al drenaggio di un solo lobo epatico

Endoprotesi (stent) Posizionamento Endoscopico (preferito) Percutaneo - interno - esterno Stent endoscopico Metallo: più costosi, hanno un diametro maggiore, possono rimanere in sede a lungo Plastica (polietilene): devono essere cambiati più frequentemente o entrambi

RT e CT+RT nella fase avanzata Studi spesso restrospettivi con casistiche piccole Pazienti con CC non resecabile dovrebbero essere considerati per RT ± CT RT intraluminale e/o esterna

Chemioterapia Studi iniziali Schema RR (%) MS (mesi) 5-FU orale 10 5.2-6.5 5-FU+LV 32 6 5-FU+LV+etoposide 15 12 5-FU+LV+carboplatino 21 5.0 5-FU+CDDP+EPI 10-19 9 5-FU+CDDP+MTX

Chemioterapia Agenti singoli Schema RR (%) MS (mesi) GEM 0-30 5-9.3 Oxaliplatino 21 7 CPT11 8 10 TXT 0-20 TAX - Erlotinib 7.5

Schemi contenenti CAPE Chemioterapia Schemi contenenti CAPE Autore N° pz Schema RR (%) MS (mesi) Kim (2003) 23/42 CAPE+CDDP 21 9.1 Hong (2007) 17/32 41 12.4 Kornek (2004) 19/26 CAPE+MMC 31 9.3 Knox (2005) 23/45 CAPE+GEM 14 Cho (2005) 37/44 32 Iyer (2007) 11/12 17 Park (2006) 37/43 CAPE+CDDP+EPI 40 8 Nehls (2008) 38/65 CAPE+OXP 27 5.2-16.6

Chemioterapia Schemi contenenti GEM Autore N° pz Schema RR (%) MS (mesi) Kuhn (2002) 17/43 GEM+TXT 9.3 11 Andre (2004) 37/56 GEM+OXP 22-36 7.6-15.4 Harder (2006) 21/31 26 Thongprasert (2005) 39/40 GEM+CDDP 28 9 Lee (2006) 24/24 21 Kim (2006) 19/29 35 Valle (2010) 122/410 81.4* 11.7 *RC+RP+SD

CDDP + GEM vs GEM nei tumori delle vie biliari Studio randomizzato di fase III 410 pz affetti da: colangiocarcinoma (241), ca. colecisti (149), ca. ampolla di Vater (20) localmente avanzati o metastatici GEM 1000 mg/mq gg 1, 8, 15 ogni 4 settimane x 6 cicli CDDP 25 mg/mq gg 1, 8 GEM 1000 mg/mq gg 1, 8 ogni 3 settimane x 8 cicli Risultati GEM+CDDP vs GEM: Tumor control (RC+RP+SD): 81.4 vs 71.8% (p=0.049) OS mediana:11.7 vs 8.1 mesi (p<0.001) PFS mediana: 8 vs 5 mesi (p<0.001) AE simili nei due bracci Valle, NEJM 2010

Chemioterapia Non esiste un trattamento standard Preferibili sembrano le associazioni di GEM con CDDP o OXP La tossicità può variare a causa dell’ittero ostruttivo e dell’alterazione degli enzimi epatici Sopravvivenza mediana: 12 mesi

Altre misure palliative TACE Transcatheter arterial chemoembolization TACI Transcatheter arterial chemoinfusion HAI Hepatic arterial infusion RFA Radiofrequency ablation PDT Photodynamic therapy

Prospettive future Studi in corso Farmaco Fase RAD001 II Sorafenib Erlotinib GEM+TXT+CAPE GEM+CDDP+sorafenib GEM +vandetanib vs GEM+placebo Vandetanib+placebo