Basi farmacologiche della terapia dell’ipertensione An elevated arterial pressure is probably the most important public health problem in developed countries. It is common, asymptomatic, readily detectable, usually easily treatable, and often leads to lethal complications if left untreated. Patients with hypertension die prematurely; the most common cause of death is heart disease, with stroke and renal failure also frequent.

Classification of Blood Pressure for Adults Aged 18 Years and Older Categoria sistolica diastolica (mmHg) (mmHg) Ottimale <120 <80 Normale <130 <85 Normale-alta 130-139 85-89 (pre-ipertensione) Ipertensione Stage 1 (lieve) 140-159 90-99 Stage 2 (moderata) 160-179 100-109 Stage 3 (grave) 180-209 110-119

Controllo della pressione arteriosa La pressione arteriosa è mantenuta dalla gittata cardiaca e dalle resistenze periferiche. I sistemi regolatori più importanti sono: Sistema nervoso simpatico Sistema renina-angiotensina-aldosterone

sistema nervoso simpatico Risposta mediata dal sistema nervoso simpatico (barocettori) Recettori β1 Cardiaci Gittata cardiaca Att. simpatica Recettori α1 vascolari Resistenze periferiche Diminuzione pressione sanguigna Aumento pressione sanguigna vasocostrizione Angiotensina II renina Flusso renale aldosterone Filtrazione glomerulare Riass. Na+ e H2O Volume sanguigno Risposta mediata dal sistema renina-angiotensina-aldosterone

Eziologia e patogenesi dell’ipertensione essenziale Costrizione delle arteriole e ipertrofia e iperplasia cellule muscolari vasali Fattori ereditari poligenici ignoti Influenze di fattori ambientali (dieta, esercizio fisico, obesità e consumo di bevande alcoliche)

Principali cause patogenetiche dell’ipertensione secondaria Renale: stenosi renale, glomerulonefrite, nefrite interstiziale Endocrina: feocromocitoma, sindrome di Cushing Gravidanza: pre-eclampsia, eclampsia Iatrogena: estrogeni, corticosteroidi, FANS, ciclosporina

Principali classi di farmaci antiipertesivi Farmaci di I scelta Diuretici Beta bloccanti (beta antagonisti) ACE-Inibitori Calcio-antagonisti Sartani (AT1 antagonisti Farmaci di II scelta Antiadrenergici centrali (Clonidina, metildopa) Alfa-bloccanti periferici Combinazioni di due o più farmaci Diuretici + Beta bloccanti Diuretici + ACE-Inibitori o Sartani Calcio-antagonisti + Diuretici Calcio-antagonisti + ACE-Inibitori o Sartani

DIURETICI 1 Riassorbimento del Na+ nel tubulo contorto prossimale (Na/K-ATPasi) 2 Meccanismo dell’anidrasi carbonica: riassorbimento dei carbonati nel tubulo contorto prossimale 3 Meccanismo a controcorrente: recupero di Na per trasporto attivo nell’ansa di Henle K+ 1 2 H+ 5 6 Na+ Na+ Na+ Cl- Na+ Na+ K+ 4 4 Cotrasporto Cl dipendente di ioni Na e K nell’ansa di Henle (Na-Cl-2Cl) 2Cl- 5 Cotrasporto di ioni Na e Cl nel primo tratto del tubulo contorto distale H2O Aldosterone stimola il riassorbimento di Na e Cl nel tratto terminale del tubulo contorto distale Na+ 7 6 3

DIURETICI Sono farmaci di straordinaria importanza, impiegati per riportare alla norma il volume e/o la composizione dei liquidi corporei in situazioni cliniche quali l’ipertensione arteriosa I diuretici aumentano la diuresi (escrezione di Na+ e H20) e riducono l’edema Diminuendo la quantità di Na+ e H20, i diuretici riducono i sintomi dello scompenso come il fiato corto, il gonfiore alle gambe, caviglie e piedi Diminuiscono il precarico (ritorno venoso al cuore) diminuendo quindi la sintomatologia dello scompenso Attivazione neuro-ormonale di risposta: aumento rilascio noradrenalina, Angiotensina II, renina

DIURETICI 2 4 5 6 1 2 5 6 4 7 3 Diuretici osmotici Inibitori dell’anidrasi carbonica 4 Diuretici dell’ansa Aldosterone 5 Diuretici tiazidici Spironolattone - Risparmiatori di K (Amiloride) 6 Diuretici risparmiatori di potassio Inibitori dell’anidrasi carbonica Tiazidi - + - - K+ 1 2 H+ 5 6 Na+ Na+ Na+ Cl- Na+ Na+ K+ 4 Diuretici dell’ansa - 2Cl- Diuretici osmotici e sali acidificanti Modificano il contenuto del filtrato H2O Na+ 7 3

DIURETICI 1 2 4 5 6 3 7 Diuretici osmotici e sali acidificanti Modificano il contenuto del filtrato Na+ 2Cl- H+ K+ - Diuretici dell’ansa Inibitori dell’anidrasi carbonica Spironolattone Tiazidi Risparmiatori di K (Amiloride) Aldosterone + DIURETICI Riassorbimento del Na+ nel tubulo contorto prossimale (Na/K-ATPasi) 3 Meccanismo dell’anidrasi carbonica: riassorbimento dei carbonati nel tubulo contorto prossimale Meccanismo a controcorrente: recupero di Na per trasporto attivo nell’ansa di Henle Cotrasporto Cl dipendente di ioni Na e K nell’ansa di Henle (Na-Cl-2Cl) Cotrasporto di ioni Na e Cl nel primo tratto del tubulo contorto distale Cl- Aldosterone stimola il riassorbimento di Na e Cl nel tratto terminale del tubulo contorto distale 7 H2O

Meccanismi d’azione dei principali diuretici Diuretici osmotici (mannitolo): aumentano l’osmoticità all’interno del lume perché non sono riassorbiti (poco usati) Inibitori anidrasi carbonica (acetazolamide (DIAMOX)): inibizione della produzione H+ che nel tubulo prossimale si scambia con Na+ (sono poco usati) Diuretici dell’ansa (furosemide (LASIX), ac. Etacrinico (REOMAX)): inibiscono il riassorbimento di Na+ e K+ che sono cotrasportati con 2Cl-, e quindi diminuiscono l’osmolarità della zona midollare e la capacità di riassorbimento dell’acqua. Hanno effetto molto rapido (molto usati). Inibitori dell’anidrasi carbonica - H+ 1 Na+ Na+ Na+ K+ Diuretici dell’ansa - Diuretici osmotici e Sali acidificanti Modificano il contenuto del filtrato 2Cl- Na+

Meccanismi d’azione dei principali diuretici Diuretici tiazidici (clortalidone, IGRORON), idroclorotiazide, ESIDREX): inibiscono il riassorbimento di Na+ che è cotrasportato con Cl- ; il Na+ è scambiato con il K+ a livello basale (ATPasi). Farmaci di prima scelta per l’ipertensione essenziale, spesso in associazione con i risparmiatori di potassio (idroclorotiazide + amiloride: MODURETIC) Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, triamterene): inibiscono il trasporto di Na+ attraverso il canale luminale nel tubulo distale; (spironolattone, ALDACTONE, canrenone, canreonato di potassio) antagonista dell’aldosterone che induce la sintesi di nuovi canali del Na+ (il K+ non è escreto perché non entra il Na+) Na+ K+ Spironolattone Tiazidici Risparmiatori di K (Amiloride) Aldosterone - + Cl- H2O

DIURETICI DELL’ANSA FUROSEMIDE (LASIX) Sono i più potenti: 15-20% di escrezione di sodio presente nel filtrato Indicati nelle emergenze ipertensive Agiscono rapidamente anche nei pazienti con scarsa funzionalità renale e inducono diuresi abbondante Sono i farmaci di scelta per ridurre l’edema polmonare acuto nell’insufficianza cardiaca congestizia (scompenso) agiscono sul segmento spesso del tratto ascendente dell’ansa di Henle inibendo il trasporto di NaCl per inibizione del cotrasportatore Na/K/2Cl Aumentano la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale!

DIURETICI TIAZIDICI IDROCLOROTIAZIDE (ESIDREX) Sono meno potenti della furosemide (max 5%): agiscono inibendo il cotrasportatore Na/Cl nel tubulo contorto distale. Appartengono ai farmaci di prima scelta per l’ipertensione essenziale. Sono utili nelle terapie combinate con diversi altri antiipertensivi, quali i beta-bloccanti e gli ACE-inibitori. Un altro uso è l’insufficienza miocardica Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale! L’associazione di diuretici dell’ansa e tiazidici aumenta la diuresi e può essere utile in pazienti con insufficienza cardiaca cronica severa ed edema resistente. Possono essere somministrati per via orale Na+ Tiazidici - Cl- H2O

Effetti collaterali dei diuretici Ipovolemia Perdita di K+ (escluso risparmiatori K+) con conseguente ipokaliemia; Iperuricemia Iperglicemia (tiazidici) in soggetti diabetici o prediabetici

Sistema renina angiotensina aldosterone Deplezione Na+ Angiotensinogeno (fegato) Pressione arteriosa Renina Stimolazione simpatica β1 Angiotensina I (10 a.a.) Aumento resistenze periferiche Vasocostrizione diretta Arterie, vene e eff. renale ACE Stimolazione simpatica Angiotensina II (ATII) (8 a.a.) Ipertrofia cardiaca Aumento pressione arteriosa Secrezione ADH e aldosterone Aumento riass Na+ e H20

β-antagonisti (β-bloccanti) Furono introdotti negli anni ’60 e continuano ad essere insostituibili come farmaci antiipertensivi. Inoltre recentemente sono utilizzati, seguendo protocolli particolari, nella terapia dello scompenso cardiaco. Hanno effetto inotropo, cronotropo e batmotropo negativo sul cuore. Non devono essere utilizzati nei pazienti affetti da asma bronchiale a disturbi della conduzione atriale, edema polmonare e gravi vasculopatie. Propranololo (capostipite, non selettivo) (INDERAL) Nadololo (t/2: 10-20h) (CORGARD) Pindololo (ISA+++) (VISKEN) Atenololo (β1 selettivo, t/2: 5-8h) (TENORMIN) Metoprololo (β1 selettivo, t/2: 5-8h) (LOPRESOR) Carvedilolo (β e α1 bloccante) (CARVIPRESS) Labetololo (β e α1 bloccante) (IPOLAB)

rilasciamento muscolo neoglicogenesi e glicogenolisi β-antagonisti (β-bloccanti) MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI  ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE rilasciamento muscolo liscio uterino dilatazione arterie muscolari liscio bronchiale liberazione di renina stimolazione lipolisi secrezione di insulina secrezione umor acqueo glicogenolisi neoglicogenesi e glicogenolisi automatismo, contrazione e conduzione A-V 1 2 3 catecolamine

GLI EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI  RECETTORI ADRENERGICI SONO DOVUTI AL BLOCCO DELLE INFLUENZE ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI 1 2 Aumento resistenze vie aeree (precipitazione attacchi di asma) Frequenza cardiaca diminuita Velocità di conduzione A-V rallentata Effetto inotropo negativo: diminuzione della gittata cardiaca aumento del volume residuo post-sistolico Consumo di ossigeno miocardico diminuito Pressione arteriosa ridotta Vasocostrizione arterie muscolari Diminuzione gluconeogenesi e glicogenolisi Ridotta liberazione di renina Diminuzione dei tremori indotti dalle catecolamine Ridotta secrezione di umor acqueo

Classificazione farmacodinamica dei β-bloccanti) b-bloccanti NON Selettivi (b1 e b2) b1-bloccanti selettivi b-bloccanti NON selettivi con ISA PROPANOLOLO ATENOLOLO, METOPROLOLO BETAXOLOLO PINDOLOLO b-bloccanti dotati di vasodilatazione Periferica LABETALOLO CARVEDILOLO NEBIVOLOLO Agonismo b2 Antagonismo a1 Effetti vasoattivi diretti  resistenze periferiche (vasorilasciamento) contrasta gli effetti aritmogeni dell’aumentata attivazione simpatergica inibizione liberazione renina effetto antiossidante ed antiproliferativo

Classificazione farmacodinamica dei β-bloccanti Beta-bloccanti non selettivi Propranololo Nadololo Timololo  frequenza  contrattilità  conduzione A-V vasocostrizione arterie muscolari  resistenze periferiche 2 1 Proteina G Proteina G broncocostrizione Adenilato-ciclasi Adenilato-ciclasi liberazione di renina AMPc ATP AMPc ATP Bisoprololo inibizione della glicogenolisi  compenso all’ipoglicemia Atenololo secrezione di umor acqueo Metoprololo Beta-bloccanti 1 selettivi

Diminuzione pressione arteriosa I beta-bloccanti abbassano la pressione arteriosa riducendo la gittata cardiaca Riducono l’influenza simpatica e causano diminuzione della liberazione di renina dalle cellule iuxtaglomerulari del rene, riducendo la formazione di Ang II e la secrezione di aldosterone. Hanno anche effetti centrali (solo le molecole liposolubili) e bloccano i recettori presinaptici (2) facilitanti la liberazione di noradrenalina.

LE INDICAZIONI DEI  BLOCCANTI INDICAZIONI CARDIOVASCOLARI Angina pectoris Prevenzione secondaria dell’infarto Insufficienza cardiaca Ipertensione Aritmie cardiache Cardiomiopatia ipertrofica INDICAZIONI EXTRACARDIACHE Tireotossicosi Manifestazioni somatiche dell’ansia Glaucoma Profilassi dell’emicrania

Principali effetti collaterali β-bloccanti Ipotensione e bradicardia Broncospasmo (non-selettivi β1) Alterazione del metabolismo dei lipidi, abbassando i livelli di HDL Ipoglicemia nei pazienti diabetici trattati con insulina Senso di affaticamento, insonnia, depressione (quelli lipofili) Disfunzioni sessuali nel maschio

ACE-inibitori

Angiotensina e farmaci attivi sul sistema angiotensina (dalle cellule iuxtaglomerulari) (reversibili) (insorgenza di tosse con meccanismo pro-infiammatorio) ACE-Inibitori (captopril, enalapril) Antagonisti del recettore AT1 (losartan)

ACE-Inibitori  ANG II  BLOOD PRESSURE Kidney Heart Vascular wall Brain Adrenal gland ALDOSTERONE INOTROPIC, CHRONOTROPIC ACTIONS SYMPATHETIC TONE VASODILATATION Na+ excretion  BLOOD PRESSURE

ACE-inibitori Sono consigliati nell’ipertensione quando il trattamento con diuretici o beta- bloccanti è controindicato o inefficace. Agiscono diminuendo le resistenze vascolari periferiche senza aumentare la gittata, la frequenza e la contrattilità cardiache. La vasodilatazione si ottiene per l’inibizione della formazione di angiotensina II e l’aumento della produzione di bradikinina. Gli ACE inibitori sono efficaci anche nell’insufficienza cardiaca congestizia (Scompenso). Sono utilizzati nella gestione post infarto miocardico La terapia deve iniziare con dosi basse e sotto attento controllo. Dovrebbero essere somministrati con prudenza in pazienti con insufficienza renale. La somministrazione può causare ipotensione eccessiva, soprattutto in pazienti anziani, ipovolemici o in trattamento con diuretici. Un effetto collaterale raro ma pericoloso è l’angioedema. Captopril (-SH) t/2 <6h (CAPOTEN) Enalapril (enalaprilat, -COOH) t/2 >8h (CONVERTEN, ENAPREN) Fosinopril (fosinoprilat, -POOH) t/2>12h (ELITEN)

Principali indicazioni degli ACE-Inibitori Ipertensione Scompenso cardiaco Post-infarto Nefropatia diabetica e ipertensiva (microalbuminuria)

Effetti indesiderati degli ACE-I Ipotensione Iperkaliemia Edema angioneurotico Tosse secca e stizzosa Insufficienza renale

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT-1 RENIN Angiotensinogen Angiotensin I ANGIOTENSIN II ACE Other paths AT1 RECEPTOR BLOCKERS RECEPTORS AT1 AT2 Vasoconstriction Proliferative Action Physio-pathological role ?

Antagonisti del recettore AT1 (sartani) Losartan, irbesartan : agiscono bloccando selettivamente i recettori AT1 dell’angiotensina II e quindi producono vasodilatazione e blocco della secrezione di aldosterone Hanno effetto ipotensivo lievemente più blando e meno rapido rispetto agli ACE-inibitori. Sono molto ben tollerati e non manifestano l’effetto collaterale della tosse.

Antagonisti dei Recettori AT-1 dell’Angiotensina II SARTANI Antagonisti competitivi e selettivi dei recettori AT-1 Losartan (LOSAPREX) Valsartan (TAREG) Irbesartan (COAPROVEL) Eprosartan (TEVETENZ)

Effetti collaterali dei farmaci attivi sul sistema angiotensina ACE-I : tosse stizzosa (5-15% dei pazienti), rush cutanei, angioedema, disgeusia AT1 antagonisti : affaticamento, angioedema Controindicazioni: gravidanza (malformazioni fetali) Angiotensina II è fondamentale nella morfogenesi

FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE Angiotensin Converting Enzyme -ACE ACE-inibitori Inibitori della renina Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II renina Beta-bloccanti AT1-antagonisti (Sartani) recettore AT1 Spironolattone Canrenone aldosterone vasocostrizione

Ca2+-antagonisti Sostanze di diversa struttura chimica che bloccano il passaggio di Ca2+ attraverso il canale voltaggio dipendente di tipo L (long lasting). Sono chiamati anche bloccanti del canale al Ca2+ Esistono 3 classi: Diidropiridine: nifedipina (Adalat) Fenilalchilamine: verapamile (Isoptin) Benzotiazepine: diltiazem Ca2+ Ca2+ contrazione X

MECCANISMO DI AZIONE DEI CALCIO-ANTAGONISTI La concentrazione intracellulare di Ca2+ gioca un ruolo fondamentale per la contrazione del miocardio e per il tono del muscolo liscio dei vasi Il Ca2+ entra nelle cellule muscolari grazie a canali sensibili alla differenza di potenziale (canali del Ca2+ voltaggio dipendenti) Nel CUORE questo ingresso innesca la liberazione di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico e dai mitocondri I calcio-antagonisti bloccano l’entrata di Ca2+ legandosi ai canali di tipo L del muscolo cardiaco e della muscolatura liscia dei vasi coronarici e periferici. Ca-Calmodulin MLCK contraction

Non sono selettivi: ma hanno prevalenti effetti sul cuore Ca2+-antagonisti Si dividono in tre classi: Difenilalchilamine Benzotiazepine Diidropiridine verapamil diltiazem nifedipina (1° generazione) amlodipina (2° generazione) Felodipina (2° generazione) Nicardipina (2° generazione) Non sono selettivi: ma hanno prevalenti effetti sul cuore Non sono selettivi: hanno effetti sul cuore (ma minori del verapamil) e sui vasi Selettivi per i vasi Diminuzione pressione arteriosa Diminuzione postcarico Diminuzione consumo di ossigeno

Ca2+-antagonisti Diidropiridine: nifedipina (Adalat), nitrendipina, nicardipina sono le più importanti per il trattamento dell’ipertensione. Inducono un potente effetto vasodilatatore periferico e sono pressochè privi di effetti cardiaci. Il t1/2 di 6-8 ore richiede 2-3 somministrazioni giornaliere, ma esistono anche forme retard . Hanno pochi effetti collaterali, rash cutanei, edemi declivi e raramente ipertrofia gengivale. La nifedipina Può essere utilizzata nel trattamento delle crisi ipertensive Felodipina, lacidipina, amlodipina hanno emivita più lunga. Fenilalchilamine: verapamile (Isoptin) e Benzotiazepine: diltiazem Hanno effetto ipotensivo minore ed hanno azione inotropa negativa. Agiscono sul sistema di conduzione cardiaco (cellule dei nodi seno atriale e atrioventricolari) Sono vasodilatatori coronarici e riducono il consumo di ossigeno, quindi possono essere ben utilizzati in presenza di ipertensione ed angina soprattutto vasospastica.

Ca2+-antagonisti: effetti collaterali Tachicardia riflessa (diidropiridine a rapido onset) Rash cutanei Edema periferico Emicrania Riduzione contrattilità cardiaca, frequenza e velocità di conduzione (fenilalchilamine e benzotiazepine) Stipsi

Farmaci attivi sui recettori α-adrenergici: α1-antagonisti e α2-agonisti α1-antagonisti: prazosina, terazosina (TERAPROST) Indicazione: ipertensione con ipertrofia prostatica Effetti collaterali: ipotensione ortostatica fino alla sincope. Il rischio di ipotensione è particolarmente accentuato all’inizio della terapia “effetto prima dose”. Quindi il trattamento va iniziato a dosi basse la sera α2-agonisti: clonidina (CATAPRESAN), metildopa (ALDOMET) agiscono a livello dei centri vasomotori del SNC riducendo la liberazione di NA, cui consegue vasodilatazione delle arteriole periferiche. Indicazioni: ipertensione, di grado medio-grave, in associazione con un diuretico. Effetti collaterali: secchezza delle fauci, sedazione, ipotensione ortostatica, bradicardia sinusale e ritenzione idrica.

Trattamento dell’ipertensione in gravidanza Ipertensione cronica: nifedipina e labetololo (cessare la terapia con ACE-I) Pre-eclampsia: idralazina per infusione nei casi più gravi (vasodilatatore diretto)