IPOGONADISMO Ludovica fiore Il ruolo del pediatra nella gestione dei problemi endocrini in età evolutiva Torino, 14 aprile 2012

Caso clinico Bambino di origine peruviana, giunge alla nostra attenzione all’età di 7 anni e 10 mesi per cariotipo 47 XXY Diagnosi in epoca prenatale, da amniocentesi eseguita per età materna avanzata. Eseguita consulenza genetica in gravidanza. Anamnesi familiare: nulla da segnalare Anamnesi fisiologica: Gravidanza di 38 settimane, decorso fisiologico. PN 3050 g, APGAR 8/9. EO nella norma. Allattato con LM, non problemi di alimentazione

Diagnosi prenatale di 47 XXY Che indagini sono necessarie alla nascita? Dosaggi ormonali per valutazione dell’ipogonadismo Cariotipo Esclusivamente valutazione clinica Tutte le precedenti

Alla prima visita… Sempre buona salute. Acquisizioni psicomotorie in età regolare. Riferito discreto rendimento scolastico, con difficoltà sul versante verbale e sulla grafia. ESAME OBIETTIVO Età cronologica : 7 anni 11 mesi Altezza: cm 133.2 cm (90° centile) Altezza parentale media: 169 cm (10°-25° centile) Peso: 25.2 kg (50° centile) Testicoli < 1 ml in sede scrotale Pene di lunghezza di cm 3.8. PH I Non struma tiroideo

Disturbo del linguaggio Alla prima visita… Quali tra questi aspetti sono meritevoli di approfondimento diagnostico-terapeutico in età prescolare ? Alta statura Ipogenitalismo Disturbo del linguaggio

Follow up: un anno dopo Presenta seborrea cutanea, sudorazione acre. Lamenta saltuariamente crampi arti inferiori. ESAME OBIETTIVO Altezza: 138.5 cm (90-97° centile) ISA: 5.78 cm/a (50°-75° centile) Peso: 27.5 kg (50° centile) BMI: 14.47 Testicoli in sede scrotale di 1 ml. Pene di lunghezza di 3.8 cm. Non pubarca. Piede piatto bilaterale. Scapole alate. Lieve iperlordosi dorsale. Non struma tiroideo. INDAGINI EFFETTUATE Glicemia, enzimi epatici, sodio, potassio, calcio, fosforo, magnesio, CPK: nella norma Esami ormonali Testosterone: 0.14 ng/ml FSH: 0.47 U/l LH 1.21U/l Visita ortopedica: piede piatto valgo. Deambulazione con intrarotazione. Non indicazioni chirurgiche.

Ipoplasia peniena Per il quadro di ipoplasia peniena effettuata terapia con TESTOSTERONE IM (25 mg ogni 21 gg) per 3 mesi Discreto effetto terapeutico: Incremento lunghezza peniena 3.8 4.2 cm Incremento circonferenza

12 anni 2 mesi risultati nella norma ESAME OBIETTIVO In anamnesi segnalati 2 episodi lipotimici per cui ha eseguito ECG Holter ecocardiogramma visita cardiologica EEG risultati nella norma ESAME OBIETTIVO Età cronologica : 12 anni 2 mesi Altezza: 159.3 cm (97° centile) ISA: 8.2 cm/anno (97° centile) Peso: 40.7 kg (50° centile) Testicoli di 3 ml. Scroto iperpigmentato. PH III. PAOS 90/60 mmHg

Caso clinico n. 1: Visto l’andamento della velocità di crescita ed il quadro genitale cosa ritenete necessario? Follow-up clinico più stretto a cadenza trimestrale Dosaggi ormonali nel sospetto di anticipo puberale Markers tumorali ed ecografia scrotale

Accertamenti eseguiti per sospetto anticipo puberale Ematochimici generali: nella norma Esami ormonali FSH 2.3 U/l LH 3.53 U/l Testosterone 2,89 ng/ml TSH, f-T4, AbTPO, Ab antiTG: nella norma Markers tumorali α-fetoproteina, β-HCG: nella norma Età ossea: 13 anni Ecografia scrotale: testicoli di 2.6 x 1.2 cm a destra e 2.7 x 1.6 cm a sinistra. Ecostruttura conservata. A sinistra minima falda di idrocele e di varicocele e cisti di circa 0.8 cm in corrispondenza della testa dell’epididimo RMN encefalo: nella norma

Visto il reperto ecografico, cosa ritenete più indicato? Caso n. 3 Visto il reperto ecografico, cosa ritenete più indicato? Visita urologica Biopsia gonadica Follow-up ecografico

Follow-up: 13 anni 9 mesi ESAME OBIETTIVO Età: 13 anni 9 mesi Altezza: 170.0 cm (90°-97° centile) ISA: 6.84 cm/a Peso: 49 kg Testicoli di 5 ml, bilateralmente in sede. PH IV. Pene attivato in senso puberale. Pelo ascellare assente. Modesta acne al dorso, seborrea al viso. Tiroide non palpabile. PAOS 95/70 mmHg. FSH: 7.05 U/l LH: 4.94 U/l Testosterone: 5.06 ng/ml α-fetoproteina, β- hCG: negativi Ecografia scrotale: testicoli di cm 2 x 1.3 a dx e cm 2.2 x 1.3 a sx, con ecostruttura conservata. Piccola cisti epididimaria di 0.2 cm a dx e 0.6 cm a sx. Esile falda di idrocele a sx dove permane quadro di modesto varicocele. Rx età ossea: 15 anni

Sindrome di Klinefelter Incidenza 150: 100000 nati maschi Condizione sottodiagnosticata, spesso evidenziata in età adulta in casi di ipogonadismo o infertilità Rispetto ai casi stimati: - 25% diagnosi postnatale - 10% diagnosi alla nascita od in epoca gestazionale CARIOTIPO: 47 XXY (70-80% dei casi), 48 XXXY, 49 XXXXY, mosaicismi (10% dei casi) La severità fenotipica è direttamente correlata con il numero di cromosomi X sovrannumerari

Nei primi 2 anni di vita Facies peculiare Genitali esterni: - ridotto volume testicolare - ipospadia - criptorchidismo - scroto bifido Ernia inguinale Ipotonia Clinodattilia conferma cariotipo postnatale (se diagnosi da amniocentesi) Valutazione ritardo acquisizioni psicomotorie Visita genetica??

Nell’età scolare Aspetti neurocognitivi - disturbi del linguaggio, dislessia - disturbi dell’apprendimento - scarsa autostima, ansia, disturbi dell’umore - problematiche comportamentali Aumentata incidenza di criptorchidismo Ridotta lunghezza peniena Ridotto volume testicolare Alta statura con ridotto rapporto AASS/AAII Piattismo del piede  Valutazione clinica, incluse misurazioni di peso, altezza e volume testicolare  Trattamento logopedico, supporto scolastico ed educativo  Informazioni alla famiglia

In epoca puberale Ridotto volume testicolare Ginecomastia - Aumentato rapporto E2/T - Spesso regressione spontanea entro 6 mesi  watchful waiting - Dieta alimentare, perdita di peso, incremento attività fisica - In casi specifici terapia con antiestrogeni per via sistemica o diidrotestotsterone per via locale TERAPIA SOSTITUTIVA CON TESTOSTERONE Inizio quando viene riscontrato un iniziale aumento patologico dei livelli di gonadotropine, per permettere la normale evoluzione dei caratteri sessuali secondari e un adeguato sviluppo della massa muscolare ed ossea Benefici: - aumento tonotrofismo muscolare - miglioramento tono dell’ umore - miglioramento aspetti relazionali e sociali

In adolescenza e nell’età giovane adulta Sindrome metabolica (obesità addominale, alterazione metabolismo glicidico e lipidico; raramente ipertensione) Osteoporosi Problemi cognitivi, disturbi del linguaggio; aumentato rischio di psicosi Aumentato rischio oncologico rispetto alla popolazione generale maschile: K mammario (50 volte), tumori germinali (65 volte) Infertilità - azoospermia o severa oligospermia - possibili tecniche di fecondazione assistita TESE/ICSI Disturbi della sfera sessuale: disfunzione erettile, riduzione della libido

Diagnosi prenatale VANTAGGI: Follow-up precoce Prevenzione e supporto precoce alle disabilità linguistiche e cognitive Interventi educativi di supporto Sorveglianza della comparsa di ipogonadismo Prevenzione degli di complicanze e condizioni associate all’ipogonadismo Conservazione e criopreservazione dello sperma in tempi precoci SVANTAGGI: Ansia nei genitori e possibili problemi durante la gravidanza nei casi diagnosticati prima della nascita Ansia nel paziente Eccessiva medicalizzazione