Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Marino Marinelli Day Service Malattie della Tiroide FOGGIA

Le Neoplasie Tiroidee a cellule Ossifile Premessa Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Le Neoplasie Tiroidee a cellule Ossifile Premessa Si definisce nodulo a cellule Ossifile una lesione contenete almeno il 75% di tali cellule. Le Neoplasie a cellule Ossifile costituiscono il 3% circa di tutti i tumori tiroidei. Solo il 15-45% risultano essere dei Carcinomi (HCC). Il 16%-25% sono Noduli iperplastici nel contesto di Gozzi nodulari o Tiroiditi di Hashimoto, la restante percentuale è costituita da Adenomi. I Carcinomi a cellule Ossifile (HCC) hanno un comportamento più aggressivo dei corrispettivi Follicolari poiché presentano frequenti recidive (metastasi linfonodali e a distanza) ed alto indice di mortalità anche per l’inefficacia della Terapia Radiometabolica. Hurthle cell tumours (HCT) are defined as being composed of at least 75% Hurthle cells. Hurthle cell adenomas (HCA) are encapsulated benign lesions, while Hurthle cell carcinomas (HCC) can be classified as variant of follicular thyroid carcinoma (FTC) or papillary thyroid carcinoma (PTC) Il Ca. Papillifero a cellule Ossifile non è incluso in questa classificazione e fa parte delle varianti “aggressive” La perdita di efficacia della terapia Radiometabolica contribuisce all’incremento delle recidive e della mortalità per questo tipo di Tumori (outcome negativo). Solo il 5-10% sono iodo-captanti. Although size alone cannot be directly correlated with malignancy, larger nodules (those> 4 cm) may be more likely to be carcinomas on final histology. This factor is a relative indication, which on an individualized basis may be used to identify those patients who might benefit from a total thyroidectomy at first operation. Malignant HCNs do require aggressive surgery, because they are poorly responsive to chemotherapy, do not concentrate iodine, and are generally not radiosensitive. When metastases are present at the time of diagnosis, aggressive surgical approaches do not appear to have much influence on the long-term outcome and are chiefly palliative.

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Sintesi Anamnestica La Sig.ra A. Patrizia di 45aa, fu sottoposta a screening tireologico il 05.07.11, per familiarità da parte di madre affetta da M. di Basedow. L’E.O. era negativo e la paziente era asintomatica. Il profilo ormonale ed autoanticorpale tiroideo era nella norma. La paz. Fu sottoposta a screening Tireologico perché accompagnava la madre a visita, affetta da M. di Basedow.

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Diagnostica Ecotomografica All’ETG la Tiroide era di normali dimensioni, ad ecostruttura disomogenea. Al polo superiore del lobo sinistro si rilevava un micronodulo del dm di 6x4x4mm, solido ipoecogeno, contenente alcuni spots iperecogeni, a margini sfumati in stretta contiguità con la capsula e con pattern vascolare di tipo I. Non si rilevavano linfoadenopatie loco regionali ad eco-pattern sospetto.

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Agoaspirato Tiroideo Eco-guidato (US-FNA)

Negativo per cellule maligne (Benigno) Diagnostico di Malignità Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Agoaspirato Tiroideo (Referto Citologico) Strisci scarsamente cellulati ed ematici. Anche la colloide è scarsamente rappresentata. Sono presenti alcuni gruppi di cellule “ossifile” con atipie nucleari, che orientano verso una Proliferazione Follicolare (categoria TIR.3). CLASSIFICAZIONE CITOLOGICA (Consensus Citologico Gruppo di Lavoro SIAPEC-IAP – 2007) TIR. 1 Inadeguato (non diagnostico) TIR. 2 Negativo per cellule maligne (Benigno) TIR. 3 Indeterminato (Proliferazione Follicolare) TIR. 4 Sospetto di Malignità TIR. 5 Diagnostico di Malignità

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Esame Citologico Oncocytic change is defined as cellular enlargement characterised by an abundant eosinophilic granular cytoplasm as a result of the accumulation of altered mitochondria. This is a phenomenon of metaplasia that occurs in inflammatory disorders, such as thyroiditis, or other situations that result in cellular stress.1 The proliferation of oncocytes gives rise to hyperplastic and neoplastic nodules

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Esame Citologico Gruppo di tireociti disposti disordinatamente con sovrapposizione. Sono evidenti irregolarità dei margini nucleari ed una solcatura nucleare (x400). If indeed oncocytic change is a metaplastic process, the criteria that apply to oncocytic lesions should be identical to those applied to non-oncocytic lesions. The only possible exception to that argument may be the diagnosis of papillary carcinoma, because the criteria are now accepted to be nuclear, and there may be difficulty identifying nuclear changes of papillary carcinoma in oncocytes that traditionally have large, hyperchromatic nuclei with prominent cherry red nucleoli.

The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (2007) Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (2007) CATEGORIE DIAGNOSTICHE I Nondiagnostic or Unsatisfactory II Benign III Atypia of Undetermined Significance or Follicular Lesion of Undetermined Significance (AUS-FLUS) IV Follicular Neoplasm or Suspicious for a Follicular Neoplasm (FN-SFN) Specify if Hürthle cell (oncocytic) type V Suspicious for Malignancy VI Malignant

Implied Risk of Malignancy and Recommended Clinical Management Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA The Bethesda System Implied Risk of Malignancy and Recommended Clinical Management Diagnostic Category Risk of Malignancy (%) Recommended Clinical Management Nondiagnostic or Unsatisfactory 1 - 4 Repeat FNA with ultrasound guidance Benign 0 - 3 Clinical follow-up Atypia of Undetermined Significance or Follicular Lesion of Undetermined Significance (AUS-FLUS) 5 - 15 Repeat FNA Follicular Neoplasm or Suspicious for a Follicular Neoplasm Specify if Hürthle cell (oncocytic) type 15 - 30 Surgical lobectomy Suspicious for Malignancy 60 - 75 Near-total thyroidectomy or surgical lobectomy Malignant 97-99 Total thyroidectomy

Neoplasia Follicolare a Cellule Oncocitarie Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA The Bethesda System Neoplasia Follicolare a Cellule Oncocitarie I campioni devono essere costituiti totalmente o quasi da cellule Ossifile (>75%). Una quota cospicua sono Noduli iperplastici a cellule Ossifile nel contesto di Gozzi nodulari o Tiroiditi di Hashimoto. La restante percentuale è costituita da Adenomi. Cellule Ossifile con caratteristiche nucleari del Ca. Papillifero sono escluse da questa categoria. I campioni devono essere costituiti totalmente o quasi da cellule Ossifile (>75%). Le Neoplasie a cellule Ossifile costituiscono il 3% circa di tutti i tumori tiroidei. Solo il 15-45% risultano essere dei Carcinomi (HCC). Il 16%-25% sono Noduli iperplastici nel contesto di Gozzi nodulari o Tiroiditi di Hashimoto, la restante percentuale è costituita da Adenomi. Cellule Ossifile con caratteristiche nucleari del Ca Papillifero sono escluse da questa classificazione.

Proposta di una nuova Classificazione CATEGORIE DIAGNOSTICHE Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Proposta di una nuova Classificazione 2013 Italian Consensus for the Classification and Reporting of Thyroid Cytology CATEGORIE DIAGNOSTICHE TIR. 1 Inadeguato (non diagnostico) TIR. 1C Lesione Cistica TIR. 2 Negativo per cellule maligne (Benigno) TIR. 3A Indeterminato Cellular microfollicular/Hürthle cell pattern in a background of poor colloid amount with degenerative/regressive features. Partially compromised specimens (blood contamination) with mild cytologic or architectural alterations. Expected lower risk of malignancy. TIR. 3B Indeterminato (Proliferazione Follicolare) Monotonous, repetitive microfollicular pattern with scanty or absent colloid. More likely follicular neoplasm; expected higher risk of neoplasia. TIR. 4 Sospetto di Malignità TIR. 5 Diagnostico di Malignità TIR 3A • Lower risk of malignancy: a patient-tailored management is required • Nodule size and US appearance, thyroid function, and patient’s symptoms, comorbidities and preferences should be considered for the choice of surgery or clinical surveillance • The conservative strategy requires a repeat FNA showing a TIR 2 or reiterating a TIR 3A result • If repeat FNA confirms TIR 3A, close follow-up is recommended • CNB may be used when indicated • Immunohistochemical panel and molecular markers may be considered in selected cases o Immunohistochemical markers: Galectin-3, HBME-1, Cytokeratin 19 o Molecular markers: BRAF-1, Ret/PTC, PAX8/PPAR and RAS These markers currently show the most promising results. TIR 3B • Surgery is usually recommended • Routine frozen section examination is not recommended • Repeat FNA is usually not helpful. CNB may be considered in selected TIR 3B lesions only (small lesions in subjects at high surgical risk) • In occasional cases when surgery is not performed, molecular testing and/or close follow-up is appropriate Molecular Testing in Thyroid Nodules • 20% of thyroid FNAs are cytologically indeterminate • The majority undergo surgical excision; 80% have benign histology • Clearly, this is not a cost-effective practice and ways to improve diagnostic accuracy seem necessary Veracyte Affirma Gene Expression (GEC) Classifier • Gene expression from mRNA on FNA washings • Alexander et al, NEJM 2012, showed that for 265 nodules, NPV was 92% • Cost $3200 Asuragen Panel • done on FNA specimens • Panel includes BRAF, RAS, RET/PTC, & PAX8/PPAR • Nikiforov et al, JCEM 2011, reported on 1056 nodules: with positive mutations, risk of cancer was 88% to 95%; sensitivity was only 60% • Cost $650 Cleveland Clinic mRNA Assay • Milas et al, Ann Surg 2010, reported on 54 nodules with FN/SFN a sensitivity of 76% & specificity 96% • Test performed on blood sample • Available thru CCF • Cost $300 TIR-4: Suspicious • Surgery with (optional) frozen section examination due to the high risk of PTC • For a better pre-surgical diagnostic characterization FNA repetition or CNB may be considered in cases with poor cellularity • In this setting, ancillary techniques may increase diagnostic accuracy. TIR-5: Positive for malignant cells • Surgery almost always indicated • Schedules alternative to surgery may be appropriate in different malignancies (anaplastic carcinoma, lymphoma, thyroid metastasis).

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Diagnosi Molecolare Analisi di mutazione eseguita mediante amplificazione genica con PCR dell’esone 15 del gene B-RAF (T1799A) e successivo sequenziamento del DNA estratto dal citoaspirato con ABI Prism 3100 Questa mutazione “oncogenica” porta alla sostituzione nell’isoforma B della proteina RAF (Serina/Treonina Kinasi), dell’Ac. Glutammico con Valina in posizione 600 (V600E) provocandone un’attivazione “costitutiva” che a sua volta innesca la cascata mitogena della via MAP Kinasica La mutazione del gene B-RAF V600E è l’alterazione genetica più comune riscontrata nei Ca. Papilliferi (40-70%) e pertanto può essere considerato il marcatore molecolare più specifico. L’analisi molecolare individua la mutazione puntiforme del gene B-RAF al nucleotide 1799 consistente in una “transversione” dell’Adenina in Timina a livello dell’esone 15.

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Diagnosi Molecolare L’analisi di mutazione del gene B-RAF eseguita mediante sequenziamento del DNA estratto dal citoaspirato presentava la mutazione V600E T>A in eterozigosi a livello dell'esone 15

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Diagnosi Molecolare Analisi di mutazione del gene B-RAF eseguita mediante amplificazione genica (PCR) e Mini-sequenziamento del DNA Controllo Negativo (B-RAF non mutato) Gene B-RAF Mut. V600E c.1799 T>A Citoaspirato Gene B-RAF Mut. V600E c.1799 T>A Tessuto Tumorale

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Terapia Chirurgica Il 7.12.11 la Sig.ra Patrizia fu sottoposta a Tiroidectomia totale con asportazione di alcuni linfonodi del compartimento cervicale centrale. Descrizione Macroscopica Al polo superiore del lobo sx nodulo biancastro sub-capsulare del dm di 6mm

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Esame Istologico Carcinoma Papillare varietà follicolare con infiltrazione della capsula tiroidea. Linfonodi non metastatici (pT3N0Mx)

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Immunoistochimica GALECTINA 3

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Immunoistochimica HBME-1

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Considerazioni sull’analisi molecolare ed immunofenotipica nella diagnosi pre-operatoria dei Tumori Differenziati della Tiroide I Markers Immunocitochimici (ICC) sono più sensibili di quelli Molecolari ma meno specifici. I Markers Immunocitochimici (ICC) sono più utili dell’analisi di mutazione del gene B-RAF per le “Lesioni Indeterminate” (TIR.3) dove la variante follicolare del Ca. Papillifero è più frequente. Nei PTC vi è una significativa correlazione tra mutazione del gene B-RAF e caratteristiche clinico-patologiche di aggressività (Invasione capsulare ed extratiroidea – Recidiva Tumorale – Metastasi Linfonodali – Multifocalità) The BRAF status of each tumor was correlated with the cytological classes. 54.5% and 27.6% of Thy5 and Thy4, respectively, were BRAF-mutated, against 12.1% of follicular lesions and 9.3% of follicular lesion with atypia (Thy3). Nella nostra casistica riscontriamo circa il 14% di B-RAF+ nei TIR.3 (Basolo 9% circa) e il 40% di mutazione di B-RAF nei FVPTC.

Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Analisi molecolare di mutazione del gene B-RAF su Citoaspirato (FNA) - Vantaggi 1) Migliora l’accuratezza diagnostica nell’FNA del 20% SPECIFICITA’ 100% SENSIBILITA’ 75% VPP 100% VPN 74% SPECIFICITA‘: 100% (Percentuale di esami realmente negativi (Lesioni Benigne) che il test riesce ad evidenziare). SENSIBILITA‘: 75%. Valore Predittivo Positivo (VPP): 100% (Percentuale di esami positivi che sono realmente patologici). Valore Predittivo Negativo (VPN): 74% (Percentuale di esami negativi che sono realmente normali). ACCURATEZZA DIAGNOSTICA: 84% (ATTENDIBILITA' GLOBALE DELL'INDAGINE). Con tale performance diagnostica possiamo affermare senza alcun dubbio che, un TIR.3 o un TIR.4 BRAF+ può essere considerato diagnostico di Ca. Papillifero. E questo cambia l’impostazione chirurgica. Un TIR.3 o un TIR.4 BRAF+ può essere considerato “diagnostico” di Ca. Papillifero.

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Analisi molecolare di mutazione del gene B-RAF su Citoaspirato (FNA) – Vantaggi 2) E’ un potente marker “prognostico” nei PTC individuando quelli con caratteristiche di maggiore aggressività, e aiutando il clinico nella stratificazione del rischio e nel management pre e post-operatorio del paziente. Migliora la pianificazione della strategia chirurgica. Ottimizza la terapia Radiometabolica. Pone indicazione alla terapia con inibitori della Tirosina Kinasi in quei casi non responsivi alla terapia con Radioiodio. Il 94% dei PTC ricorrenti/persistenti B-RAF+ non sono Iodo-captanti. Il 94% dei PTC ricorrenti/persistenti B-RAF+ non sono Iodo-captanti, ma nel 79% dei casi sono 18F-FDG positivi.

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Analisi molecolare di mutazione del gene B-RAF su Citoaspirato (FNA) - Vantaggi Probabilità di remissione completa del PTC in un follow-up di 10 anni. Nei primi 3 anni M. Xing J Clinical Oncology 2009

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Quali sono le alterazioni Molecolari riscontrate nelle neoplasie Ossifile ? Fenotipo neoplastico L’immunostaining con il classico pannello, Galectina-3, HBME-1 e CK-19 è poco sensibile nelle neoplasie ossifile. L’iperespressione della Ciclina D1, D3 e del Ki67 aumenta il sospetto di malignità nelle lesioni ossifile a citologia indeterminata (TIR.3). Genotipo neoplastico La mutazione del gene “pro-apoptotico” GRIM-19 (esone 1-5) può essere importante nella patogenesi delle Neoplasie a cellule Ossifile. Molecular bases of the vast majority of HCT are still largely unknown. Hurthle cell carcinomas variant of PTC is characterised by RET/PTC rearrangements and BRAFV800E mutations, hallmarks of classic PTC cases. “Hürthle cells have been studied by enzyme histochemistry and have been shown to contain high concentrations of oxidative enzymes” The mitochondrial and the cell survival activity of GRIM-19, coupled with the presence of abnormal mitochondrial structures in HCT, suggest that, indeed, GRIM-19 mutations may be important for HCT pathogenesis. However, it will be crucial to determine the functional consequences of such mutations. Since GRIM-19 is a proapoptotic gene, it is tempting to speculate that its loss-of-fucntion may contribute to HCC. The mutations identified by Maximo and co-workers were not associated to loss of heterozygosity; therefore, an important point to be addressed is whether they act through haploinsufficiency or negative dominance mechanisms. Ablation of GRIM-19 expression by RNA interference in cultured thyrocytes and thyroid specific-targeting in transgenic mice could provide formal proofs of GRIM-19 role in thyroid carcinogenesis. Finally, the analysis of larger series of samples could confirm the prevalence of GRIM-19 mutations and their distribution in the various HCT subtypes. The GRIM-19 mutations we have detected are the first nuclear gene mutations specific to Hurthle cell tumours to be reported to date; we propose that such mutations can be involved in the genesis of sporadic or familial Hurthle cell tumours through the dual function of GRIM-19 in mitochondrial metabolism and cell death. Molecular markers and immunohistochemistry (IHC) are promising tools in the preoperative diagnosis of HCC. Ki67, a marker of cell proliferation, and cyclin D1, a cell cycle promoter, are expressed at higher levels in HCCs than in HCAs. Bcl-2, on the other hand, an antiapoptotic protein, is downregulated in HCC [31]. Troncone et al. [18] evaluated the usefulness of a panel of IHC markers, D-type cyclins D1 and D3, to determine their diagnostic performance in the assessment of FNAB samples suspicious for HCN. D-type cyclin upregulation, particularly of D3, was found to be a consistent feature of malignant lesions. The rate of false-positive diagnosis was lower when both markers were Used.

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Terapia Radiometabolica La paz. Fu sottoposta a Terapia Radiometabolica dopo stimolazione con TSH ricombinante (Thyrogen®) e somministrazione di 100mCi di 131I. Attualmente la paz. è in terapia con L-T4 a dosaggi soppressivi ed e’ in attesa di Test al Thyrogen® per la verifica post-ablativa.

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Conclusioni Non tutte le cellule ossifile riscontrate nei citoaspirati sono cellule di Hürtle (Oncocyte-like lesions) e non tutte dovrebbero essere considerate neoplasie follicolari, molte di queste risultano essere in realtà lesioni benigne. Solo il 15-30% delle Neoplasie Ossifile annida un carcinoma Queste lesioni devono essere inquadrate nel contesto clinico del paziente tenendo conto delle caratteristiche ETG e se necessario di altre metodiche di diagnostica per immagini (18-FDG-PET, 99Tc-sestaMIBI) In rare circumstances, FNAB of a thyroid nodule may reveal oxyphilic cells from an intrathyroidal parathyroid adenoma.

Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Olio su tavola di un Cristo risorto. *Oggi, il ruolo che si riconosce al pittore Jacopo da Valenza (notizie dal 1478 al 1509) è quello di un diligente divulgatore della cultura artistica dei Vivarini, nella cui bottega dovette certamente formarsi, in particolare quella di Alvise dai cui modi resto legato, come dimostrano le pale d'altare realizzate tra 1484 e 1509 per le chiese dell' alto Trevigiano e del Bellunese. Le pale d'altare prodotte per le chiese di questa regione segnalano una pittura sostanzialmente immobile,(bloccata sui modelli di Bartolomeo e di Alvise Vivarini) ma sempre governata da padronanza tecnica e gusto gentile. Un piccolo maestro, dunque, per il quale tuttavia non è ancora disponibile a stampa uno studio specifico aggiornato che ne costituisca gli elementi biografici ed il catalogo. Dato che la sua attività è circoscritta nell'area sopra indicata, si è supposto che Valenza, da dove il pittore in molte sottoscrizioni si dichiara originario, dovesse essere una località, oggi scomparsa, posta tra Serravalle e Belluno, con ciò escludendo una localizzazione lontana come Valenza in Spagna, ma anche supporre che l'artista provenisse dalla più vicina Valenza Po in Lombardia. E' così infatti, come si ricava dal documento rinvenuto da Giovanni Tomasi nel quale un "magistro jacobo de Valentia Lombardie chyrurgo" è presente a Serravalle il 22 marzo 1478. Passano quasi sei anni da questa attestazione e la prima opera nota, ossia La pala del vescovo Trevisan per la Cattedrale di Ceneda databile nel 1484 o poco dopo, visto che proprio nel 1484 viene costruito l'altare sul quale sta il dipinto, davanti al quale il vescovo sarà sepolto nel 1498. Non esiste dubbio che si tratti della stessa persona, come risulta da altra documentazione d'archivio: da chirurgo, per quello che poteva significare nel' 400, a pittore dunque, con un radicale cambio di mestiere, imputabile o all'attuazione di un'inclinazione antecedente o a stato di necessità.* Jacopo di Valencia 1478-1509 – Castelvecchio Verona (Osservazione personale )

Grazie Caso Clinico Un Micronodulo a cellule ossifile "Atipico" dayservicemalattietiroide.it Marino Marinelli FOGGIA Grazie Jacopo di Valencia 1478-1509 – Castelvecchio Verona (Osservazione personale)