Fidia Advanced Biopolymers srl Inquadramento normativo di un prodotto contenente Acido Lipoico Angelica Bigoni Qualified Person Fidia Advanced Biopolymers

Cronofill Il dispositivo medico Cronofill è un pad di tessuto-non- tessuto di Hyaff® (estere dell’acido ialuronico), a cui è associato Acido Lipoico, ed è utilizzato nelle ulcere venose degli arti inferiori. La difficoltà dell’inquadramento normativo di Cronofill è derivata dalla complessità del meccanismo d’azione dell’Acido Lipoico e dalla necessità di riportare all’Autorità Competente (autorizzazione dello studio clinico) e all’Organismo Notificato (ottenimento marchio CE) un robusto razionale circa la funzione specifica dell’Acido Lipoico in Cronofill.

Acido Lipoico: meccanismi d’azione A livello intracellulare prende parte a diversi meccanismi antiossidativi quali la rigenerazione del glutatione ridotto (GSH) e dell‘acido ascorbico. A livello extracellulare agisce come scavenger di radicali liberi. E’ descritto anche in Farmacopea Europea, Thioctic Acid <01/2008:1648> L’Acido Lipoico o Acido Tiottico è una molecola naturale che grazie alla sua struttura molecolare è in grado di passare dalla forma ossidata a quella ridotta partecipando a reazioni di ossido-riduzione o a reazioni con diverse specie radicaliche dell’ossigeno LA DHLA

Tipologie di prodotti contenenti Acido Lipoico: integratori alimentari, cosmetici, medicinali L’Acido Lipoico è presente come unico componente o in associazione ad elementi quali Fe,Mg e Ca e Vitamine del gruppo B; in generale la documentazione associata al prodotto descrive l’attività dell’acido lipoico quale sostanza in grado di: accelerare il metabolismo cellulare degli zuccheri, svolgere attività antiossidante e antiradicalica, potenziare l’attività aerobica negli sforzi prolungati, svolgere attività disintossicante grazie alla sua capacità di chelare i metalli.

Acido Lipoico come componente di creme

Acido Lipoico come principio attivo di un medicinale Il Thioctacid 600 T è registrato in Svizzera, Germania, Austria, Lituania. Il Policolinosil è registrato in Spagna, contiene l’Acido Lipoico insieme ad altri 16 principi attivi. Tromlipon® 600, Liponsaure-ratiopharm®, Thiogamma® 200, Pleomix-Alpha® N 300, tutti registrati in Germania. In questi medicinali l’azione dell’Acido Lipoico è quella di aumentare i livelli di glutatione; si ha un miglioramento della sensibilità dei nervi periferici in cui si verifica la deplezione di antiossidanti.

Acido Lipoico: attività farmacologica (intracellulare) L’effetto farmacologico coinvolge sistemi metabolici ed è dato dalla capacità della coppia LA/DHLA di rigenerare altri antiossidanti biologici (glutatione, ubichinolo, vit C, vit E). Ciò implica la presenza di LA all’interno della cellula. Il meccanismo di integrazione di LA nella cellula non è ancora chiarito, ma potrebbe avvenire prevalentemente per diffusione passiva. A livello topico il processo di conversione intracellulare di LA a DHLA risulta essere poco efficiente. In condizioni normali, infatti, 30 min dopo somministrazione topica di LA solo il 5% risulta presente sottoforma di DHLA, indicando che solo una minima parte di LA applicato è entrato nelle cellule ed è stato convertito a DHLA. [Podda M, Rallis M, Traber MG et al. Biochemical Pharmacology, 1996 ]

Acido Lipoico: scavenger di radicali (extracellulare) In presenza di processi infiammatori, con forte stress ossidativo, nei quali sono presenti elevate concentrazioni di radicali dell’ossigeno (condizione presente nelle ulcere venose e ferite cutanee croniche), l’attività prevalente è quella di scavenger. L’Acido Lipoico reagisce con le varie specie radicaliche (reazione di quenching) con cinetiche velocissime, controllate dalla diffusione. Risulta evidente, quindi, che LA, in condizioni di stress ossidativo, esaurisce la propria attività nell’ambiente extracellulare senza esercitare un effetto a livello del metabolismo intracellulare e dunque non è in grado di svolgere attività farmacologica.

Cronofill: Medicinale o Dispositivo Medico? Art. 1 Direttiva 2001/83/CE: definizione di prodotto medicinale “... sostanza o associazione che può essere utilizzata nell’uomo o somministrata nell’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica…” Art. 1 Direttiva 93/42/CEE: definizione di dispositivo medico: “…qualunque strumento, apparecchio, impianto, software, sostanza o altro prodotto, utilizzato da solo o in combinazione, compreso il software destinato dal fabbricante ad essere impiegato specificamente con finalità diagnostiche e/o terapeutiche e necessario al corretto funzionamento del dispositivo, destinato dal fabbricante ad essere impiegato sull’uomo a fini di: diagnosi, prevenzione, controllo, terapia o attenuazione di una malattia; diagnosi, controllo, terapia, attenuazione o compensazione di una ferita o di un handicap; studio, sostituzione o modifica dell'anatomia o di un processo fisiologico; intervento sul concepimento, la cui azione principale voluta nel o sul corpo umano non sia conseguita con mezzi farmacologici né immunologici né mediante metabolismo, ma la cui funzione possa essere assistita da questi mezzi”

Classificazione di Cronofill: classe IIb vs classe III In riferimento all’uso inteso di Cronofill, il prodotto rientra nella classe IIb (REGOLA 4 comma 2, Direttiva 93/42/CEE): “Tutti i dispositivi non invasivi in contatto con la pelle lesa rientrano nella classe IIb se sono destinati ad essere utilizzati principalmente con ferite che hanno leso il derma e che possono cicatrizzare solo per seconda intenzione” La classe III (REGOLA 13) “..dispositivi comprendenti come parte integrante una sostanza la quale, qualora utilizzata separatamente, possa essere considerata un medicinale ai sensi dell’art. 1 della direttiva 2001/83/CE e possa avere un effetto sul corpo umano con un’azione accessoria a quella del dispositivo rientrano nella classe III” risulta non applicabile al prodotto Cronofill poiché l’Acido Lipoico non svolge azione farmacologica accessoria

Conclusioni Dati la particolare condizione di impiego (ulcere venose) e i bassi dosaggi utilizzati, è stato possibile dimostrare all’Autorità Competente e all’Organismo Notificato che l’Acido Lipoico contenuto in Cronofill esercita un’azione preponderante di scavenger radicalico a livello extracellulare nella cute lesa e non esplica, invece, attività a livello metabolico (azione farmacologica). La sostanza non poteva essere quindi definita un medicinale che esplica nel prodotto una azione accessoria. Pertanto, la REGOLA 13, che avrebbe comportato la classificazione di Cronofill come dispositivo medico di classe III, non è risultata pertinente.