Alcuni geni implicati in malattie cardiovascolari Metabolismo lipidi: apoB, apoCIII, apoE, CETP, LPL, PON ... Ipertensione: ACE, AGT, ATIIR1 ... Metabolismo omocisteina: MTHFR, CBS ... Trombosi: FV, FBNGN, GPIIIa ... Adesione leucocitaria: ELAM

Alcune recenti analisi genomiche in malattie cardiovascolari Studio Framingham: gene che influenza rapporto TG/HDL-C sul cromosoma 7q32.3-qter (HMG 2000; 9:1315) San Antonio: livelli P-selectina e cromosoma 15 e 12 (AnnNYAcad Sci 2000; 902:1) NHLBI HyperGEN: raccolta di coppie di ipertesi (Ann Epidemiol 2000; 10:389)

Molti geni implicati in un carattere complesso GENE A B C D E F G Famiglia 1 Famiglia 3 Famiglia 2

Genotipizzazione per molti geni in malattie cardiovascolari (Roche Molecular Systems, Alameda, Cal)

MALATTIA CON COMPONENTE GENETICA MAPPATURA T E M P O IDENTIFICAZIONE DEL GENE DIAGNOSI DIFETTO BIOLOGICO PREVENZIONE TERAPIA FARMACOGENETICA TERAPIA GENICA

La via della rimetilazione della omocisteina (Hcy) cibo Folato Metionina THF MTHFR Omocisteina* 5MeTHF *Hcy ossidata: danno vascolare, aterogenesi

Metodi per la identificazione di geni-malattia Linkage genomico: tanti marcatori casuali su tutto il genoma umano. +: identificazione nuovi geni. -: necessarie tante famiglie Gene candidato: gene specifico ipoteticamente coinvolto per funzione o posizione nel genoma. +: bastano casi e controlli. -: necessaria forte associazione fra polimorfismo e fenotipo

Malattie multifattoriali: prospettive di una “medicina genomica” Definire gli effetti di geni singoli in tratti complessi e identificare i genotipi con effetto maggiore (ricerca) Genotipizzare le persone per determinare la predisposizione ereditaria a malattie comuni (analisi di routine) Programmare prevenzione (medicina predittiva) o terapia (farmacogenetica) genotipo-specifiche

Malattie multifattoriali Un fattore di rischio da solo non basta per determinare la malattia. Sono necessari altri fattori di rischio. Se la somma dei diversi fattori di rischio supera la soglia, si ha la malattia. I fattori di rischio possono essere sia di tipo genetico che non genetico o ambientale.

Polimorfismo comune MTHFR C677T e rischio cardiovascolare I genotipi T/T e C/T sono correlati a aumento di omocisteinemia (Blood 91:4158, 1998) L’aumento moderato di omocisteinemia e’ un fattore di rischio indipendente di malattia aterotrombotica (Lancet 1999; 354:407) Diminuzione omocisteinemia nella popolazione adulta con fortificazione di prodotti cerealicoli con folato (NEJM 340:1449,1999)

Problemi dei test predittivi Tecnici: molti geni, molte mutazioni, significato clinico spesso incerto Medici: consulenza genetica, fattori ambientali, prevenzione e trattamento Etici: riservatezza dell’informazione, coinvolgimento di altri membri della famiglia

Il progetto genoma umano 1990: inizio 26.6.2000: annuncio bozza sequenza (95%, frammenti), la “fine dell’inizio” (pubbl 2001) Cromosomi: completati 22, 21 (Y, 20, 14) Geni: 25.000 - 30.000 (stima comparativa) 2003: fine prevista, mappa “annotata”

Test genetico predittivo: una definizione Offre la possibilita’ di prevedere in un individuo il rischio statistico di sviluppare una malattia o di rispondere a un intervento terapeutico sulla base della determinazione del genotipo per una o piu’ mutazioni geniche.