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Dr.ssa Michela Novelli Dipartimento di Patologia Sperimentale & BMIE Via Roma, 55 – Scuola Medica Tel. 050-2218572

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1 Dr.ssa Michela Novelli Dipartimento di Patologia Sperimentale & BMIE Via Roma, 55 – Scuola Medica Tel

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3 Letteralmente Patologia significa studio (logos) della sofferenza (pathos). Più precisamente, è una disciplina di connessione che coinvolge sia la biologia di base che la pratica clinica e si occupa dello studio delle modificazioni morfologiche e funzionali che sono alla base della malattia. da: Cotran, Kumar e Collins Le basi patologiche delle malattie vol. I, pag. 1.

4 La natura delle malattie Le cause delle malattie (eziologia) Le modalità con cui le cause di malattia agiscono (patogenesi).

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7 Anormalità morfologica o funzionale che pone in sofferenza lindividuo. Condizione evolutiva che si manifesta con lalterazione anatomica e/o funzionale di uno o più organi che turba la condizione omeostatica originaria ed induce uno stato di reattività dellintero organismo.

8 Guarigione Cronicizzazione Morte

9 EZIOLOGIA GENERALE (le cause delle malattie) - patologia genetica (da cause INTRINSECHE) - patologia ambientale (da cause ESTRINSECHE) - sostanze chimiche - radicali liberi - radiazioni - ustioni - elettricità - cause meccaniche

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11 PATOGENESI DI IMPORTANTI MALATTIE: varie combinazioni di fattori genetici + cause ambientali

12 PATOLOGIA GENETICA

13 1) MALATTIE CROMOSOMICHE malattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi Es. : sindrome di Down (trisomia 21) 2) MALATTIE MENDELIANE malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono trasmesse secondo le leggi di Mendel sullereditarietà Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme; fibrosi cistica; talassemie. 3) MALATTIE CON EREDITA MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE) malattie influenzate sia da fattori genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni, ciascuno con effetto limitato. Es. : ipertensione; diabete mellito. 4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA DI TRASMISSIONE. a) malattie da amplificazione di triplette b) malattie da mutazioni del DNA mitocondriale c) malattie la cui trasmissione è influenzata dallimprinting genetico o dal mosaicismo gonadico

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16 Si possono distinguere due tipi principali di aberrazioni cromosomiche: 1) Variazioni del numero dei cromosomi ANEUPLOIDIE 2) ALTERAZIONI STRUTTURALI a) Delezione perdita di una parte del cromosoma osservabile allesame microscopico b) Duplicazione ripetizione di una parte del cromosoma nel suo stesso contesto c) Inversione il frammento centrale risultante da due rotture di un cromosoma ruota di 180° e si inserisce tra gli altri due frammenti ricostituendo lintegrità morfologica di esso ma con sequenza genica modificata d) Traslocazione inserimento su di un cromosoma diverso di un pezzo di un cromosoma staccatosi dal cromosoma di appartenenza (t. semplice) o scambio fra due cromosomi non omologhi di frammenti cromosomici formatisi per rottura (t. doppia) POLIPLOIDIA numero di cromosomi multiplo di quello normale

17 DELEZIONE DUPLICAZIONE INVERSIONE TRASLOCAZIONE

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22 Numero cromosomi assetto cromosomi sessuali 47, XY, +21 eventuali anomalie p (da petit) braccio corto del cromosoma q braccio lungo del cromosoma Xp21.2 = cromosoma X, braccio corto, regione 2, banda 1, sottobanda 2

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24 John Langdon Down ( ) Medical Superintendent for the Royal Earlswood Asylum for Idiots

25 Trisomia 21

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27 La sindrome di Down può anche essere il risultato di una traslocazione fra il cromosoma 21 e il cromosoma 14.

28 14 21 GAMETE CON TRASLOCAZIONE MEIOSI GAMETE NORMALE ZIGOTE TRISOMICO

29 La non disgiunzione dei cromosomi 21 può anche verificarsi durante la divisione mitotica. Se questo avviene durante le prime divisioni cellulari dello zigote si può avere la formazione di un individuo con MOSAICISMO cromosomico.

30 CARATTERISTICHE FENOTIPICHE DELLA SINDROME DI DOWN: DIFETTO DEL SETTO INTERVENTRICOLARE ALTERAZIONI DELLE PLICHE PALMARI

31 Geni presenti sul cromosoma 21 che sono coinvolti nello sviluppo del SNC, nella morte neuronale, nella neuropatologia degenerativa di Alzheimer.

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33 Esiste unimportante correlazione positiva fra età della madre (ma non del padre) e probabilità di avere un figlio affetto da sindrome di Down il fenomeno della non disgiunzione meiotica si verifica più frequentemente durante la gametogenesi femminile.

34 MALATTIE CITOGENETICHE DA ALTERAZIONI DEI CROMOSOMI SESSUALI Sono molto più frequenti di quelle dovute ad alterazioni degli autosomi (= sono più tollerate) Motivi: - Inattivazione di tutti i cromosomi X tranne uno (ipotesi di M. Lyon) [cromosoma X inattivato corpo di Barr] - Piccola quantità di materiale genetico sul cromosoma Y Caratteristiche generali: - IN GENERALE CAUSANO PROBLEMI LIEVI E CRONICI CORRELATI CON LO SVILUPPO SESSUALE E LA FERTILITA - SPESSO E MOLTO DIFFICILE FARE UNA DIAGNOSI ALLA NASCITA, IN MOLTI CASI E POSSIBILE SOLO AL MOMENTO DELLA PUBERTA - IN GENERALE, SIA NEI MASCHI CHE NELLE FEMMINE, PIU ALTO E IL NUMERO DELLE X MAGGIORE E LA PROBABILITA CHE SI ABBIA RITARDO MENTALE

35 LA SINDROME DI TURNER (45,X0)

36 Ovaio a nastro (s.di Turner)

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38 LA SINDROME DI KLINEFELTER (47, XXY)

39 1) MALATTIE CROMOSOMICHE malattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi Es. : sindrome di Down (trisomia 21) 2) MALATTIE MENDELIANE malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono trasmesse secondo le leggi di Mendel sullereditarietà Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme; fibrosi cistica; talassemie. 3) MALATTIE CON EREDITA MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE) malattie influenzate sia da fattori genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni, ciascuno con effetto limitato. Es. : ipertensione; diabete mellito. 4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA DI TRASMISSIONE. a) malattie da amplificazione di triplette b) malattie da mutazioni del DNA mitocondriale c) malattie la cui trasmissione è influenzata dallimprinting genetico o dal mosaicismo gonadico

40 MUTAZIONE = modificazione del DNA stabile e trasmissibile - GERMINALE trasmessa alla prole - SOMATICA non trasmessa alla prole - SPONTANEE - INDOTTE = dovute allazione di un mutageno Esempi di agenti mutageni: - fumo di sigaretta - sostanze chimiche di uso industriale - pesticidi - additivi industriali - radiazioni N.B. Sebbene il materiale genetico (DNA) sia lo stesso in tutti gli esseri viventi, il potere mutageno di una data sostanza può variare (anche molto) in specie diverse (possibilità di penetrare nelle cellule, metabolismo, ecc.).

41 EFFETTI DI UNA MUTAZIONE - Nessun effetto - Sintesi di una proteina alterata (es. anemia falciforme) - Riduzione dellefficienza di trascrizione (es. Β-talassemia) Esempi MUTAZIONE NON DANNOSA - Forma e consistenza del padiglione auricolare / mento con fessura o meno MUTAZIONI FASTIDIOSE (più o meno dannose) - Brachidattilia / calvizie / nanismo / emofilia / diabete MUTAZIONI LETALI - Morbo di Tay-Sachs / fibrosi cistica / distrofia muscolare di Duchenne

42 RICHIAMI DI TERMINOLOGIA GENETICA OMOZIGOTE entrambe le copie di un determinato gene sono uguali ETEROZIGOTE due alleli diversi per un determinato locus Carattere DOMINANTE è espresso completamente nelleterozigote (cioè anche in presenza di una sola copia dellallele dominante) Carattere RECESSIVO è espresso solo nellomozigote Malattia DOMINANTE colpisce ogni individuo che possiede almeno una copia dellallele mutato eterozigote portatore Malattia RECESSIVA omozigote malato

43 Fanno eccezione a questa regola i geni posti sul cromosoma X per i quali i maschi sono EMIZIGOTI (ne hanno cioè una sola copia) I geni recessivi posti sul cromosoma X vengono sempre espressi nel maschio MALATTIE MENDELIANE dominanti - AUTOSOMICHE recessive - LEGATE ALLA X

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45 Se questo 50% non basta a mantenere la funzione, la malattia si manifesta anche negli eterozigoti : DOMINANTE Se questo 50% invece basta a mantenere la funzione, la malattia si manifesta solo in omozigosi : RECESSIVA

46 ALBERI GENEALOGICI convenzioni grafiche

47 EREDITA AUTOSOMICA DOMINANTE

48 CIASCUN INDIVIDUO CHE EREDITA IL GENE MUTATO EREDITA ANCHE LA MALATTIA, indipendentemente dalla presenza dellaltro allele (in pratica tutti i malati sono eterozigoti) - ogni individuo affetto ha un genitore affetto - il carattere patologico compare in ogni generazione - maschi e femmine sono ugualmente colpiti - una persona affetta che si incrocia con una persona normale ha in media metà della prole affetta e metà normale - la prole dei parenti sani delle persone affette è normale ESPRESSIVITA grado in cui si presentano i sintomi nel soggetto (dovuta allinterazione del gene mutato con gli altri geni) Se lespressività è così bassa che la malattia non appare per nulla (anche se lalbero genealogico darebbe il gene come presente in quellindividuo) si parla di non penetranza ( o penetranza incompleta)

49 1)Mutazioni associate a perdita di funzione (più frequenti) riduzione della quantità di prodotto genico sintesi di una proteina inattiva Nel caso delle malattie autosomiche dominanti queste mutazioni interessano due gruppi principali di proteine non enzimatiche: a) PROTEINE REGOLATRICI (es. ipercolesterolemia familiare) b) PROTEINE STRUTTURALI (es. malattie del collageno) 2) Mutazioni associate ad acquisizione di funzione (meno frequenti) La proteina codificata dallallele mutato acquista delle proprietà che non sono presenti nella proteina normale (in genere proprietà tossiche)

50 Malattia ereditaria autosomica dominante (la cui sintomatologia è comunque più grave negli omozigoti per il gene patologico). La malattia è caratterizzata da un forte aumento dei livelli del colesterolo plasmatico (>> 800 mg/100 ml; v.n. < 200 mg/100 ml) che si associa a gravi forme di aterosclerosi (che compaiono in età giovanile, talvolta anche nei bambini) e aumentata incidenza di malattie coronariche. Il colesterolo plasmatico aumentato è quello legato alle LDL (low density lipoproteins). La malattia è causata da una riduzione (o assenza) del RECETTORE PER LE LDL nella membrana plasmatica delle cellule dei pazienti portatori di questo difetto genetico.

51 XANTOMI ATEROMI INFARTO

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53 SONO STATE INDIVIDUATE MUTAZIONI IN REGIONI DIVERSE DEL GENE PER IL RECETTORE DELLE LDL Il gene per il recettore delle LDL è situato sul cromosoma 19

54 Malattia ereditaria (autosomica dominante) Caratteristiche fondamentali: - anemia emolitica congenita con sferocitosi - aumento bilirubina indiretta - splenomegalia - notevole beneficio derivante dalla splenectomia

55 Il difetto molecolare alla base di queste anemie emolitiche ereditarie consiste in una mutazione di una proteina facente parte del citoscheletro della membrana dei globuli rossi (SPECTRINA) che ha come conseguenza la caratteristica modificazione della forma degli eritrociti e la loro diminuita deformabilità transito rallentato e maggiore distruzione nei sinusoidi splenici ( EMOLISI)

56 EREDITA AUTOSOMICA RECESSIVA

57 Sono spesso legate a DIFETTI ENZIMATICI Gli effetti sono espressi solo negli omozigoti - i genitori degli individui affetti non sono essi stessi affetti - in media ¼ della prole dellincrocio fra due eterozigoti è affetta (omozigote recessiva), ½ è costituita da eterozigoti portatori, e ¼ è omozigote normale - maschi e femmine sono colpiti in ugual misura - la malattia ha maggiori probabilità di verificarsi nella prole di genitori consanguinei

58 A B C D PERDITA REGOLAZIONE A FEED-BACK DI UNA VIA METABOLICA ACCUMULO DI PRODOTTI DI VIE METABOLICHE ALTERNATIVE ASSENZA DEL PRODOTTO FINALE ACCUMULO DI PRODOTTI INTERMEDI

59 Archibald E. Garrod ( ) Inborn Errors of Metabolism (1909)

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61 METABOLITA TOSSICO PER IL SNC

62 Fenilchetonuria, pelle e capelli chiari a causa del disturbo della sintesi della melanina. Altri segni della malattia Eczema e dermatite atopica Sensibilità alla luce Elevata incidenza di infezioni da piogeni Ridotto numero di nevi Odore di frutta fermentata Epilessia (50%) Manifestazione estrapiramidali Ipopigmentazione dellocchio Ritardo mentale

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67 Ocronosi: pigmentazione di dei tessuti causata dallaccumulo di acido omogentisinico in pazienti con alcaptonuria. Il pigmento si accumula nelle cartilagini delle articolazioni, delle orecchie, nelle sclere. Si osserva anche una pigmentazione bluastra delle unghie. Lalcaptonuria si accompagna anche ad artrosi precoce a causa della progressiva degenerazione delle cartilagini articolari

68 Esistono circa 40 malattie da accumulo lisosomiale, rare se prese singolarmente, ma abbastanza comuni nel loro insieme. Sono generalmente trasmesse come carattere autosomico recessivo. Spesso sono fatali. Schema generale: DEFICIT ENZIMATICO infarcimento dei lisosomi con il substrato dellenzima interessato le cellule si rigonfiano le cellule possono morire

69 LISOSOMI AL M. E. I LISOSOMI PRIMARI ORIGINANO PER GEMMAZIONE DALLAPPARATO DI GOLGI

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71 E unalterazione diffusa del processo secretorio che colpisce tutte le ghiandole esocrine, sia le muco-secernenti che quelle sudoripare, sparse in tutto il corpo. La FIBROSI CISTICA è la malattia genetica più comune fra gli individui di razza bianca: incidenza 1 caso ogni nati vivi (stima: 2-4% della popolazione è portatore del gene patologico). E trasmessa come malattia autosomica recessiva. Il gene della CF (cromosoma 7) codifica per una proteina che funziona come canale per il cloro CFTR (CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR)

72 SECREZIONI MUCOSE PARTICOLARMENTE VISCOSE OSTRUZIONE DEI DOTTI ESCRETORI infezioni polmonari ricorrenti steatorrea insuff. pancreatica malnutrizione Sintomatologiacirrosi epatica ostruzione intestinale infertilità maschile

73 Lemoglobina è una proteina costituita da 4 catene polipeptidiche (2 α e 2 β) cui sono legati 4 gruppi EME che si combinano con lossigeno. HbA (emoglobina normale adulto) α 2 β 2 HbF (emoglobina fetale) α 2 γ 2 HbA 2 (2% Hb adulto) α 2 δ 2 catena α 141 aa catena β 146 aa mutazione puntiforme del DNA che codifica per le catene globiniche sintesi di una emoglobina anomala es. ANEMIA FALCIFORME EMOGLOBINOPATIE ridotta sintesi delle catene globiniche normali es. TALASSEMIE

74 Linus Pauling ( ) 1954 Premio Nobel per la Chimica 1962 Premio Nobel per la Pace L.Pauling et al. Sickle cell anemia, a molecular disease. Science, 110: 543, Lanemia falciforme: una malattia molecolare

75 STASI OCCLUS. VASI IPOSSIA ANEMIA

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77 Le TALASSEMIE sono delle anemie ipocromiche ereditarie causate da una sintesi assente o deficitaria di una o più catene polipeptidiche della globina. Ne esistono due forme principali, talassemia α e talassemia β, a seconda che la mutazione interessi il gene per la catena α o quello per la catena β. Base molecolare delezione o mutazione del gene strutturale o di geni regolatori.

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80 EREDITA RECESSIVA X-LEGATA (DIAGINICA)

81 - solo i maschi risultano colpiti – le femmine sono portatrici eterozigoti - il maschio affetto è in genere figlio di una femmina portatrice e di un maschio normale - dei figli maschi di tale unione metà sono malati e metà normali; metà delle figlie sono portatrici e metà normali - se un maschio affetto si unisce con una femmina normale, nessuno dei figli maschi sarà malato o portatore, ma tutte le figlie saranno portatrici la trasmissione padre-figlio maschio è impossibile - la malattia si manifesta nei figli maschi delle sorelle (sane) dei maschi affetti (EREDITA OBLIQUA)

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84 E la forma più comune e più grave di distrofia muscolare, con una incidenza di circa 1 su maschi. E trasmessa come malattia legata alla X. Caratteristiche cliniche: - Esordio clinico intorno ai 5 anni con debolezza muscolare (localizzata inizialmente al cingolo pelvico) e pseudoipertrofia dei muscoli del polpaccio (per aumento del t. connettivo e adiposo) - Inabilità deambulatoria a anni. - Esito fatale intorno ai 20 anni (per insufficienza respiratoria, infezioni polmonari e scompenso cardiaco) PSEUDOIPERTROFIA DEI MUSCOLI DEL POLPACCIO

85 La distrofia muscolare di Duchenne è causata da mutazioni di un gene, situato sul cromosoma X, che codifica per una proteina associata con la membrana plasmatica delle cellule muscolari scheletriche: la DISTROFINA. LOCALIZZAZIONE DEL GENE SUL CROMOSOMA X IL GENE DELLA DISTROFINA MUTAZIONI DEL GENE E FORME CLINICHE DI DISTROFIA

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87 La DISTROFINA interagisce con altre proteine integrali di membrana per formare il COMPLESSO DISTROFINA-GLICOPROTEINE che forma un ponte attraverso la membrana e lega in maniera flessibile la lamina basale della matrice extra-cellulare con il citoscheletro interno della cellula muscolare. La funzione principale del complesso è quella di stabilizare il sarcolemma e proteggere le fibre muscolari dal danno legato alla contrazione muscolare.

88 MALFORMAZIONI CONGENITE

89 MALFORMAZIONI CONGENITE: MOLTI DIVERSI FATTORI CAUSALI

90 CAUSE GENETICHE (EREDITARIE) CAUSE CITOGENETICHE (= alterazioni dei cromosomi; NON EREDITARIE) CAUSE ESTRINSECHE (chimiche, fisiche, infettive: durante la gravidanza) errori di sviluppo, intrauterino e/o postnatale EMBRIOPATIE (1-3 mesi di gestazione) FETOPATIE (4-9mesi di gestazione) MALFORMAZIONI CONGENITE

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92 CAUSE DI EMBRIOPATIE E FETOPATIE INFEZIONI DELLA GESTANTE IPOSSIA DEL FETO ENDOCRINOPATIE DELLA GESTANTE NUTRIZIONE CARENTE DELLA MADRE ESPOSIZIONE DELLA GESTANTE A SOSTANZE TERATOGENE ESPOSIZIONE DELLA GESTANTE A RADIAZIONI CAUSE LOCALI INTRAUTERINE

93 SINDROME TORCH si osserva a seguito di: Toxoplasmosi, Rosolia, Citomegalovirosi, Herpes

94 MALFORMAZIONI CONGENITE MOLTISSIMI QUADRI DIVERSI: SQUILIBRI DI MASSA CORPOREA TRA GEMELLI GEMELLI SIAMESI DEFORMITA DI STRUTTURA (circoscritta a singoli organi o estesa ad interi apparati) sistema nervoso centrale app. cardiovascolare sistema digerente apparato genito-urinario scheletro

95 Labio-palatoschisi

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97 ERRORI DI SVILUPPO DEL CANALE VERTEBRALE: DISRAFIE

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101 SPINA BIFIDA aspetto ecografico

102 Atresia dellesofago

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109 MALFORMAZIONI CONGENITE : MOLTISSIMI QUADRI DIVERSI

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111 (continua: MALFORMAZIONI CONGENITE)

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