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LUCCA CARDIOLOGIA STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE Evidenze per la scelta di un trattamento appropriato Roberto Lorenzoni UO Malattie Cardiovascolari.

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1 LUCCA CARDIOLOGIA STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE Evidenze per la scelta di un trattamento appropriato Roberto Lorenzoni UO Malattie Cardiovascolari - Lucca Lucca 6 ottobre 2007

2 LUCCA CARDIOLOGIA Tasso di mortalità in ospedale nei 7 paesi più industrializzati per STEMI e UA/NSTEMI Source: Datamonitor 2003.

3 LUCCA CARDIOLOGIA Incidenza di morte, infarto, angina dopo 30 giorni da una SCA Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21:

4 LUCCA CARDIOLOGIA ACS… Primary prevention AFCAPS/TexCAPSAFCAPS/TexCAPS WOSCOPSWOSCOPS ASCOT-LLAASCOT-LLA CARDSCARDS Secondary prevention 4S >6 mo4S >6 mo CARE 3-20 moCARE 3-20 mo LIPID 3-36 moLIPID 3-36 mo HPSHPS Treatment gap Treatment gap Statins administration in ACS in the context of other primary and secondary prevention trials Benefit gap: 1-2 yrs Pre-clinical CHDChronic CHD

5 LUCCA CARDIOLOGIA Early statins in ACS: What Evidence? Observational studies Stenestrand et al, 2001 (RIKS-HIA database) Aronow et al, 2001 (GUSTO-IIB+PURSUIT) Newby et al, 2002 (SYMPHONY) Fonarow et al, 2005 (NRMI-4) Lenderink et al, 2006 (Euro Heart Survey ACS) Small trials Large RCTs MIRACL (2001) A to Z (2004) PROVE-IT TIMI 22 (2004) Meta-analysis

6 LUCCA CARDIOLOGIA 6/35

7 LUCCA CARDIOLOGIA Mortality with very early (<24 hrs) statin therapy in patients with ACS HR 0.44 (95% CI ) 7 HR 0.16 (95% CI ) (n=1426) (n=6771) Euro Heart Survey (8.197 patients)

8 LUCCA CARDIOLOGIA MIRACL 1° studio statine nella fase acuta della SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo dell'evento coronarico indice Mesi dall'evento coronarico

9 LUCCA CARDIOLOGIA 3086 pazienti ore (mediana 63 ore) Uomini e donne 18 anni UA o AMI TC 270 mg/dL Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Atorvastatina 80 mg (n=1538) Placebo (n=1548) 16 settimane MIRACL disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero Endpoint principale di efficacia Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:

10 LUCCA CARDIOLOGIA MIRACL Eventi ischemici P= Placebo n=1548 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Incidenza % Atorvastatina (80 mg) n= % RRR nell'endpoint triplo combinato Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:

11 LUCCA CARDIOLOGIA MIRACL Riduzione assoluta nel numero degli eventi rispetto alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

12 LUCCA CARDIOLOGIA High-dose statins in ACS an intriguing hypothesis The early benefits of statin therapy are derived largely from the anti-inflammatory effects of the drugs The delayed benefits are lipid-modulated

13 LUCCA CARDIOLOGIA Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Effetto pleiotropico delle statine Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA Disfunzione/attivazione endoteliale Infiammazione/ attivazione immunologica inibitorio Infiammazione/ attivazione immunologica Statine Fegato Sintesi colesterolo epatico Rottura della placca/ occlusione trombotica Placca aterosclerotica ricca di lipidi trombo Nucleo lipidico Statine inibitorio EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato)

14 LUCCA CARDIOLOGIA MIRACL sottoanalisi di valutazione dei livelli di CRP Adapted from Kinlay S et al. Circulation. 2003;108: %* CRP (mg/L) Baseline16 settimane PlaceboAtorvastatina 80 mg (n=1548)(n=1538) *p<0.01

15 LUCCA CARDIOLOGIA PROVE IT Riduzione aggressiva dei lipidi vs moderata nella fase acuta della SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo dell'evento coronarico indice Mesi dall'evento coronarico PROVE IT (N=4162)

16 LUCCA CARDIOLOGIA 4162 pazienti Uomini e donne 18 anni Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio TC 240 mg/dL Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato Atorvastatina 80 mg (n=2099) Pravastatina 40 mg (n=2063) mesi PROVE IT disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Endpoint principale di efficacia Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: giorni

17 LUCCA CARDIOLOGIA PROVE IT end point triplo combinato morte, IMA, recidiva di SCA Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Mese 6 fino a fine dello studio Randomizzazione a 30 giorni Giorni successivi alla randomizzazione Pazienti (%) P= % RRR endpoint triplo combinato 28% RRR endpoint triplo combinato Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg n=2063 n= P=.003 Mesi successivi alla randomizzazione Patients (%) n=1752 n=

18 LDL-C (mg/dL) Rand.30 gg4 Mesi.8 Mesi.16 Mesi.finale Pravastatin 40mg Atorvastatin 80mg 49% 21% P<0.001 Media finale LDL-C Prava 95 Atorva 62 <24h PROVE IT sottoanalisi: riduzione del colesterolo LDL

19 LUCCA CARDIOLOGIA PROVE IT sottoanalisi: riduzione della PCR Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352: Pravastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg CRP mediana (mg/L) Randomizzazione120 giorni30 giorni 2.1 mg/L 1.3 mg/L Fine dello studio P<.001 (n=1453)(n=1432)

20 LUCCA CARDIOLOGIA IM ricorrente o morte coronarica (%) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Follow-up (anni) LDL-C 2 mg/L LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L PROVE IT sottoanalisi: riduzione di LDL e PCR

21 LUCCA CARDIOLOGIA PACT (Pravastatin in Acute Coronary Treatment) Pravastatina nelle prime 24 ore della SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo all'evento coronarico indice Mesi dall'evento coronarico PROVE IT (N=4162) PACT (N=3408)

22 LUCCA CARDIOLOGIA PACT: disegno dello studio 3408 pazienti 24 ore Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) Placebo (n=1698) 4 settimane Caratteristiche pazienti Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione Endpoint principale di efficacia

23 LUCCA CARDIOLOGIA PACT risultati Morte, STEMI, NSTEMI Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2 Placebo n=1698 Pravastatina (40 mg) n=1710 Tempo dalla randomizzazione (mesi) 6.4% RRR in endpoint combinato P=NS %

24 LUCCA CARDIOLOGIA Studio A to Z Simvastatina trattamento moderato vs intensivo in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo all'evento coronarico indice Mesi dall'evento coronarico PROVE IT (N=4162) PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497)

25 LUCCA CARDIOLOGIA 4497 pazienti Uomini e donne anni ACS, MI TC 250 mg/dL Rispondenti ai criteri stabilità Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus Endpoint principale di efficacia de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: Simvastatina 40 mg (n=2265) Placebo (n=2232) 1 mese 4 mesi 24 mesi Simvastatina 80 mg Simvastatina 20 mg

26 LUCCA CARDIOLOGIA A to Z: risultati end point combinato morte, IMA ictus, recidiva di SCA % RRR in endpoint combinato P=NS Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 Simvastatina (40 mg, 80 mg) n= Mesi dalla randomizzazione %

27 LUCCA CARDIOLOGIA 27/35

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29 LUCCA CARDIOLOGIA 29/35

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31 LUCCA CARDIOLOGIA 31/35 Rotating transducerNormal coronary anatomy Images courtesy of Cleveland Clinic Intravascular Ultrasound Core Laboratory The IVUS coronary imaging technique

32 LUCCA CARDIOLOGIA 32/35 Rosuvastatin 40 mg (n=349 evaluated serial IVUS examinations) Patients CAD, undergoing coronary angiography Target coronary artery: 50% reduction in lumen diameter of 40 mm segment No cholesterol entry criteria 18 years Visit: Week: Lipids Lipids Tolerability IVUS Lipids Tolerability Lipids Tolerability Tolerability 1 – Eligibility assessment CAD=coronary artery disease; PCI=percutaneous coronary intervention; IVUS=intravascular ultrasound IVUS ASTEROID –study design

33 LUCCA CARDIOLOGIA 33/ LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C Mean change from baseline (%) * p< % 15% - 34% * * * - 59% * Percentage change in LDL-C, HDL-C, TC & LDL-C/HDL-C ratio Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):

34 LUCCA CARDIOLOGIA 34/35 (Studio ASTEROID, JAMA 2006) Rosuva 40 mg LDL Volume ateroma % media totale media totale stenosi critiche stenosi critiche - 6.7% HDL risultati a 2 anni

35 LUCCA CARDIOLOGIA 35/35 Conclusioni Luso precoce di statine nella SCA migliora la prognosi Non tutte le statine riescono a migliorare la prognosi Risultati clinici con atorvastatina alte dosi Risultati morfologici con rosuvastatina alte dosi Il miglioramento della prognosi sembra legato oltre che alla riduzione delle LDL anche alleffetto antinfiammatorio delle statine


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