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Incidenza di SCA nei principali Paesi Source: Datamonitor. 2003. Incidenza in USA nel 2002Incidenza nel 2002 nei principali paesi non-USA.

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2 Incidenza di SCA nei principali Paesi Source: Datamonitor Incidenza in USA nel 2002Incidenza nel 2002 nei principali paesi non-USA

3 La mortalità per malattia ischemica del cuore (IHD) è alta ed aumenterà Mortalità per IHD (migliaia) EME=mercati con economie stabili; FSE=economia ex socialiste; OAI=altri paesi asiatici e isole del Pacifico; SSA=Africa sub-sahariana; LA=America Latina; Mid East=Medio Oriente. Yusuf S et al. Circulation. 2001;104: La mortalità regionale per IHD tra il 1990 e il 2020

4 La malattia coronarica (CHD) è associata con alti costi diretti e indiretti in USA e in Europa L'American Heart Association (AHA) definisce la CHD come malattia coronarica che include infarto acuto del miocardio (AMI), altre ischemie acute (coronariche), angina pectoris, malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD), e tutte le altre forme di malattia cardiaca(ICD/ ,429.2; ICD/ ). La CHD non è definita in maniera specifica nelle fonti europee. Source: AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics Costi diretti e indiretti di CHD USA Europa

5 5 National Registry of Myocardial Infarction Offre informazioni sul trattamento dei pazienti con IMA alla dimissione; 1500 Hosp. USA; Coinvolge circa 5% degli IMA ricoverati IMA dimessi

6 6 Perché le STATINE ?

7 7 INDICE Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni

8 8 Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285: ; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105: ; Newby LK et al. JAMA. 2002;287: ; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357: ; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: ; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96: anno OR 0.58, P< ,288OPUS-TIMI giorni OR 0.49, P= PRISM 90-giorni HR 1.08, mortalità 1-anno HR ,365 SYMPHONY & SYMPHONY II 6-mesi OR 0.48, P< ,809 PURSUIT/ GUSTO IIb Durante ospedalizzazioneOR 0.87, P> ,481 * GRACE Durante ospedalizzazione OR 0.23, P< ,106 * NRMI 4 28 Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%) 1-anno OR 0.75, P= ,599 Swedish Register (RIKS-HIA) Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzante Pazienti (N)Studio *Pazienti precedentemente non trattati con statine; Solo terapia con statine; qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio. GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration.

9 9 GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare

10 10 NRMI: l'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera *P<.001 vs No/No pazienti. Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta. Eventi clinici per uso di statina Eventi clinici (%) * * * * * ** * * * * ** Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% pzi Continuavano statine:SI/SI Iniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:

11 11 IL TRATTAMENTO CON STATINE PRIMA DI PTCA NON PRIMARIA Incidenza della mionecrosi periprocedurale* Studio di 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto (n=63) o non ricevuto (n=56) statine prima dell'intervento. *La mionecrosi è definita come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. Eventi definiti come morte, MI non fatale non correlato a PCI, rivascolarizzazione di vasi target, e UA che richiede ricovero. Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62: Sopravvivenza libera da eventi clinici Pazienti (%) statine no statine log rank P=.015 Tempo (mesi) Sopravvivenza libera da eventi clinici (%)

12 12 RIASSUNTO Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici La terapia con di statine prima della PCI migliora gli esiti clinici Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: : Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164: ; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:

13 13 E. BRAUNWALD (Atherosclerosis, 2001) E fondamentale che i clinici siano consapevoli delle evidenze scientifiche che supportano limportanza di un trattamento PRECOCE ed AGGRESSIVO con statine nei pazienti con sindrome coronarica acuta e che ciò venga comunicato a tutti coloro che sono coinvolti nella cura di questi pazienti

14 14 2 argomenti di discussione la precocità del trattamento laggressività del trattamento

15 15 Precocità del trattamento :RAZIONALE Possibilità di: stabilizzare la placca effetto antiinfiammatorio recupero della funzione endoteliale MIRACL – PACT – fase Z del A to Z trial

16 16 INDICE Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni

17 17 AVERT (N=341) I Primi Studi importanti sulle Statine escludevano i pazienti con SCA 4S (N=4444) 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80: LIPID (N=9014)CARE (N=4159) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi)

18 18 MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia con di statina per i pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341: Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:

19 pazienti ore (mediana 63 ore) Uomini e donne 18 anni UA o NSTEMI TC 270 mg/dL Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Atorvastatina 80 mg (n=1538) Placebo (n=1548) 16 settimane MIRACL:Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering-Disegno dello Studio- Caratteristiche pazienti morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero Endpoint primario Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: TC = colesterolo totale

20 20 MIRACL - Terapie Concomitanti Terapie durante e/o dopo PlaceboAtorvastatina il ricovero [n (%)] (n=1548) (n=1538) Aspirina 1412 (91.2)1400 (91.0) Inibitori della GPIIb/IIIa19 (1.2)14 (0.9) Altri anti-aggreganti piastrinici 176 (11.4)176 (11.3) Eparina1154 (74.6)1147 (74.6) Anti-coagulanti orali (cumarinici)129 (8.3)119 (7.7) Fibrinolitici137 (8.9)109 (7.1) Nitrati1396 (90.2)1389 (90.3) Beta-bloccanti1200 (77.5)1192 (77.5) Calcio-antagonisti745 (48.1)735 (47.8) ACE inibitori 769 (49.7)746 (48.5) Digossina 171 (11.1)182 (11.8) Schwartz GG et al. Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes. JAMA 2001;285:

21 21 MIRACL:in pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa P=.048 RR: Placebo n=1548 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Incidenza totale(%) Atorvastatina (80 mg) n= % RRR nell'endpoint triplo combinato Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Occorrenza dell'endpoint primario combinato* Tendenza favorevole

22 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Incidenza totale (%) Rischio relativo= %, p=0.045 Atorvastatina Placebo 1.6% 0.8% Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: MIRACL: Ictus fatali e non fatali Tendenza favorevole

23 23 MIRACL:la riduzione assoluta nel numero degli ictus raggiunta durante 16 settimane dello studio MIRACL è simile alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

24 24 MIRACL:Rischio Relativo dei Principali End-Point Morte IMA Non-fatale Arresto Cardiaco con resuscitazione Angina ingravescente con dimostrazione di ischemia e ricovero urgente *p= A favore di AtorvastatinaA favore di Placebo Rischio relativo * Schwartz et al. JAMA 2001;285:1711

25 25 Lo Studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2. PACT (N=3408)

26 26 PACT:the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial- Disegno dello Studio pazienti 24 ore Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) Placebo (n=1698) 4 settimane Caratteristiche pazienti Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione Endpoint principale di efficacia Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

27 27 PACT-CONCLUSIONS: We conclude that 20 to 40 mg of pravastatin can be safely administered within 24 hours of the onset of symptoms of an acute coronary event, with a favorable but not significant trend in outcome at 30 days compared with placebo. Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2 Placebo n=1698 Pravastatina (40 mg) n=1710 Tempo dalla randomizzazione (giorni) 6.4% RRR in endpoint combinato P=.48 Tasso totale(%) Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI)

28 28 La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il Trattamento Moderato e Intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) A to Z=Aggrastat to Zocor. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292: PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497)

29 29 A - to - ZObiettivi dello Studio Valutare lefficacia di eparina a basso peso molecolare verso eparina non frazionata in pazienti trattati con tirofiban in combinazione con aspirina Valutare il trattamento precoce ed aggressivo di simvastatina sullincidenza di eventi cardiovascolari vs la terapia convenzionale Dati darchivio, MSD

30 pazienti Uomini e donne anni ACS, MI TC 250 mg/dL Stabilizzati dopo tirofiban Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Fase Z dello studio A to Z:disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus Endpoint principale di efficacia de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: Simvastatina 40 mg (n=2265) Placebo (n=2232) 1 mese 4 mesi 24 mesi Simvastatina 80 mg Simvastatina 20 mg

31 31 A to Z:No difference was evident during the first 4 months between the groups for the primary end point (HR, 1.01; 95% CI, ; P =.89), but from 4 months through the end of the study the primary end point was significantly reduced in the simvastatin only group (HR, 0.75; 95% CI, ; P =.02). Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: % RRR in endpoint combinato P=.12 HR 0.89 Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 Simvastatina (40 mg, 80 mg) n= Tempo dalla randomizzazione (mesi) Tasso totale (%) Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) Tendenza favorevole

32 32 Simvastatina ha mostrato ai vari dosaggi un efficace azione ipocolesterolemizzante, permettendo ai pz. di entrambi i bracci dello studio di raggiungere lobiettivo LDL di trattamento (100mg/dl) fissato dalle Linee Guida europee e americane (NCEP ATPIII) 77 mg/dl 63 mg/dl 14 mg/dl Obiettivo Linee Guida Europee/NCEP 100 De Lemos et al. JAMA 2004;292: A-to-ZEfficacia sul Colesterolo ObiettivoNCEP nei pazienti con SCA

33 33 A to Z vs MIRACL: Il trattamento intensivo con statine, ma non quello moderato, riduce il numero di eventi ischemici precoci ricorrenti dopo la sindrome coronarica acuta Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

34 34 PRESUPPOSTI PER LO STUDIO PROVE-IT La terapia con Statina è più efficace del placebo nel trattamento della malattia coronarica stabile Le statine riducono gli eventi nei pazienti con Sindrome Coronarica Acuta? Un trattamento intensivo che abbassi il C-LDL a circa 65 mg/dL è più efficace di un trattamento standard che abbassa il C-LDL a circa 95 mg/dL?

35 35 Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi aggressiva con quella moderata in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: PROVE IT (N=4162) Phase Z of A to Z (N=4497) PACT (N=3408)

36 pazienti Uomini e donne 18 anni Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio TC 240 mg/dL Condizioni stabili, anche dopo PCI, se pianificata Atorvastatina 80 mg (n=2099) Pravastatina 40 mg (n=2063) mesi PROVE IT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Endpoint principale di efficacia Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: giorni

37 37 Studio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) Caratteristiche basali dei pazienti (2) N Engl J Med. April 2004;350 Pravastatin Atorvastatin

38 38 TERAPIE CONCOMITANTI PTCA per SCA 69% Aspirina 93% Dicumarolici 8% Clopidogrel (inizio studio) 72% (al F/U) 20% -Bloccanti 85% ACE-I 69% Sartani 14%

39 39 16% RRR in endpoint combinato P=.005 PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: Occorrenza di endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) Follow-up (mesi) Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n=2099 Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%)

40 40 RR 17% 18% 14% 16% 30 Giorni 90 Giorni 180 Giorni Fine del Follow-up End-point Primario nel Tempo A favore di Atorvastatina 80mg A favore di Pravastatina 40mg

41 41 PROVE IT: Maggiore riduzione di colesterolo LDL con terapia intensiva Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: LDL-C (mg/dL) Baseline30 Giorni4 Mesi8 Mesi16 MesiFinale Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n= Tempo della visita Livelli mediani di LDL-C durante lo studio 21% 49%

42 42 PROVE IT sottoanalisi: andamento verso un tasso inferiore dell'endpoint primario combinato* con una maggiore riduzione dell'LDL-C *Morte, MI, ictus, UA che richiede ricovero, e rivascolarizzazione Adapted from Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Hazard ratio dell'endpoint primario rispetto a LDL-C durante 4 mesi > (n=256) >60-80 (n=576) >40-60 (n=631) 40 (n=193) LDL-C (mg/dL) raggiunto LDL-C (mg/dL) raggiunto Più bassoPiù alto 40 (n=193) >40–60 (n=631) >60–80 (n=576) >80–100 (n=256) Hazard ratio Referent 0.80 (0.59, 1.07) 0.67 (0.50, 0.92) 0.61 (0.40, 0.91) Incidenza dell'endpoint primario combinato rispetto a LDL-C durante 4 mesi Pazienti (%)

43 43 Mortalità Totale ed Eventi CV Maggiori nei Sottogruppi A favore di Atorvastatina 80 mgA favore di Pravastatina 40 mg Età> 65 Età < 65 Maschi Femmine Diabete Non Diabete Statina in corso Non Statina in corso C-LDL < 125 C-LDL > 125 C-HDL < 40 C-HDL > 40 % di Pz p i = 0.02

44 44 Studio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) Risultati dello Studio: Endpoint secondari N Engl J Med. April 2004;350

45 45 PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Dal 6° mese a fine studio Randomizzazione a 30 giorni Giorni successivi alla randomizzazione Pazienti (%) P= % RRR endpoint triplo combinato 28% RRR endpoint triplo combinato Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg n=2063 n= P=.003 Mesi successivi alla randomizzazione Patients (%) n=1752 n=

46 46 IM ricorrente o morte coronarica (%) PROVE IT sottoanalisi: i pazienti con livelli più bassi di LDL-C e CRP hanno meno eventi ricorrenti Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; Follow-up (anni) LDL-C 2 mg/L LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L

47 47 Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113: La storia di due studi: PROVE-IT e A to Z

48 48 Un beneficio precoce è stato rilevato in PROVE-IT ma non in A to Z: un fattore che potrebbe spiegare questa differenza è l'effetto diverso sulla riduzione dei livelli di CRP nella fase iniziale Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:

49 49 A -to-Z vs. PROVE-IT Pazienti con diversi livelli di rischio Le differenze negli studi A-to-Z e PROVE-IT sul timing di arruolamento dei pazienti e sulle pratiche cliniche in corso nei centri in cui i pazienti sono stati arruolati possono aver contribuito ai diversi risultati dei 2 studi Nel PROVE-IT, i pazienti sono stati arruolati in media 7 giorni dopo levento coronarico acuto con la conseguenza che il 69% dei pazienti ha avuto la possibilità di essere sottoposto ad un intervento di rivascolarizzazione prima della randomizzazione. La lesione della placca ed il processo trombotico acuto, dunque, possono essere stati ridotti già prima dellarruolamento. Ciò spiegherebbe il basso numero di eventi cardiovascolari fatali (<1.5% a 2 anni) avuti nello studio in entrambi i bracci di trattamento Al contrario, nello studio A-to-Z i pazienti sono stati arruolati 3 o 4 giorni in anticipo rispetto al PROVE-IT, erano a rischio maggiore e con minore possibilità di essere sottoposti ad un intervento di rivascolarizzazione prima dellarruolamento nello studio Tali fatti hanno condotto ad un maggior numero di pazienti arruolati nella fase Z dello studio con un processo trombotico in atto che ovviamento è meno sensibile alla terapia con statine De Lemos et al. JAMA 2004;292:

50 50 STUDI A-to-Z, MIRACL e PROVE-IT Linfluenza di un diverso differenziale LDL Lo studio PROVE-IT ha confrontato due statine diverse che hanno portato ad una differenza finale di LDL tra i due gruppi di pz. pari a 33mg/dl, con conseguente riduz. dellendpoint primario del 16% a favore del gruppo in regime di trattamento più aggressivo Nello studio A-to-Z invece, il differenziale di LDL tra i due gruppi di pz. ottenuto con dosaggi diversi della stessa statina, è stato di 14mg/dl, sufficiente soltanto a determinare un trend positivo sullendpoint primario (-11%) a favore del gruppo in regime di trattamento più aggressivo 33 mg/dl PROVE-IT A-to-Z mg/dl

51 51 Riassunto della sicurezza di PROVE IT, MIRACL, e A to Z simvastatina 0.4 PLA + simvastatina 0.04 P=.02 atorvastatina 0.0 PLA 0.0 Atorvastatina1.5 Pravastatina1.1 Miopatia (%) Livelli di creatinina chinasi (CK) 10 ULN simvastatina 0.0 PLA + simvastatina 0.13 atorvastatina 0.0 PLA 0.0 atorvastatina 0.0 pravastatina 0.0 Rabdomiolisi (%) livelli CK >10,000 unità/L simvastatin 1.8 PLA + simvastatina 1.5 P=.49 atorvastatina 0.7 PLA 0.3 atorvastatina 3.3 pravastatina 2.7 P=.23 Interruzione dello studio per effetti collaterali legati alla muscolatura(%) simvastatin 0.9 PLA + simvastatina 0.4 P=.05 atorvastatina 2.5 PLA 0.6 P<.001 atorvastatina 3.3 pravastatina 1.1 P=.11 Aumento AST o ALT >3 ULN (%) A to ZMIRACL*PROVE IT *Nello studio MIRACL non si sono verificati effetti avversi gravi con frequenza >1% in nessuno dei gruppi di trattamento. NR=non riportati; PLA=placebo. Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: ; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Data on file. Pfizer Inc

52 52 Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti e eventi avversi con Atorvastatina 80 mg CK=creatinina chinasi; ULN=limite superiore dell'intervallo di normalità; LFT=test di funzionalità epatica. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Effetti collaterali epatici ALT >3 ULN Interruzione del farmaco a causa di LFT CK >10 ULN CK >3 ULN Miosite n= >40–60 n= Mialgia Effetti collaterali muscolari P Trend >60–80 n=576 >80–100 n=256 Misure di sicurezza Nessun caso di rabdomiolisi riportato

53 53 Livelli di C-LDL negli Studi di Paragone tra Dose di Statine Alta e Standard Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:438. Terapia Intensiva Standard Basale SCACoronaropatia StabileDati Combinati %0% 75.5%28.2% n Uso Pregresso Statine Pazienti 120 PROVE IT- TIMI 22 C-LDL (mg/dl) A-to-ZIDEALDati Combinati Standard Terapia Intensiva TNT 160 Basale 140

54 54 Morte Coronarica o Infarto Miocardico Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:438. A Favore di Dose Alta 0.66 TNT 11.4 PROVE IT-TIMI 22 A-to-Z IDEAL Totale OR, % Cl, p= Odds ratio (95% Cl) A Favore di Dose Standard

55 55 INDICE Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni

56 56 Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Ipotesi di effetto (pleiotropico) delle statine sui lipidi e non Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA Disfunzione/attivazione endoteliale Infiammazione/ attivazione immunologica inibitorio Infiammazione/ attivazione immunologica Statine Fegato Sintesicolesteroloepatico Rottura della placca/ occlusione trombotica Placca aterosclerotica ricca di lipidi trombo Nucleo lipidico Statine inibitorio EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato)

57 57 Nonostante riduzioni simili nei livelli di LDL-C, solo Atorvastatina porta dei benefici clinici significativi Riduzione degli eventi (%) Tardivo Precoce* Tardivo Precoce* 16 (P=.005)NA11 (NS) 18 16* (P=.048)0* 0.73 (28)NA0.41 (15) 0.85 (33)1.63 (63)1.61 (62) Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL) N. di pazienti randomizzati Atorva 80 mg vs prava 40 mg Atorva 80 mg vs placebo Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg Trattamento PROVE ITMIRACLA to Z NS=non significativa; NA=non applicabile. *Misurata 120 giorni dopo la randomizzazione. Misurata 90 giorni dopo la randomizzazione. Misurata al completamento del trial 24 mesi per A to Z e PROVE IT. mmol/L = mg/dL.0259 Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:

58 58 I livelli elevati di CRP rappresentano un predittore di rischio indipendente di eventi coronarici avversi maggiori e di morte in pazienti con SCA *Morte, MI non fatale, e rivascolarizzazione di vasi target 1st terzile=CRP <0.25 mg/dL; 2nd/3rd terzili=CRP 0.25 mg/dL. per pazienti con CRP >10 mg/L confrontati con pazienti con CRP 10 mg/dL. Adapted from Goldstein JA et al. Am J Cardiol. 2005;96:56-60; Mueller C et al. Circulation. 2002;105: Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno Sopravvivenza totale secondo i livelli di CRP al momento dell'accettazione Sopravvivenza (mesi) Sopravvivenza totale CRP <3 mg/L (n=412) CRP 3-10 mg/L (n=362) CRP >10 mg/L (n=268) P<.0001 by log rank CRP terzili Eventi avversi coronarici maggiori (%) nessuno 1 molteplici 1st 2nd/3rd Lesioni complesse

59 59 Atorvastatina produce una riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti con SCA Differenza CRP (%) Riduzione degli eventi(%) tardivo precoce* tardivo precoce* 16NA11 (NS) 18 16*0* 0.73 (28)NA0.41 (15) 0.85 (33)1.63 (63)1.61 (62) Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL) N. di pazienti randomizzati Atorva 80 mg vs prava 40 mg Atorva 80 mg vs placebo Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg trattamento PROVE ITMIRACLA to Z *misurato dopo 120 giorni dalla randomizzazione. misurato dopo 90 giorni dalla randomizzazione. misurato a completamento del trial 24 mesi per A to Z e PROVE IT. mmol/L = mg/dL x.0259 Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:

60 60 MIRACL sottoanalisi: riduzione dei livelli di CRP indipendente dai livelli di LDL- C sono stati osservati in pazienti trattati con Atorvastatina *P< Adapted from Kinlay S et al. Circulation. 2003;108: %* CRP (mg/L) Baseline16 settimane Placebo Atorvastatina 80 mg (n=1548)(n=1538)

61 61 PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352: Pravastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg CRP mediana (mg/L) Randomizzazione120 giorni 30 giorni 2.1 mg/L 1.3 mg/L Fine dello studio P<.001 (n=1453)(n=1432)

62 * Atorvastatina -5.2 Pravastatina Studio REVERSAL: variazioni nei livelli di CRP dalla baseline variazione (%) *P<0.001 vs pravastatina mesi Baseline AtorvastatinaPravastatina CRP (mg/L) Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:

63 63 Studio REVERSAL: cambiamento percentuale nel volume totale dell'ateroma Progressione aterosclerotica significativa dalla baseline Nessun cambiamento significativo dalla baseline; la progressione aterosclerotica è stata bloccata P = * Pravastatina (n = 249) -0.4 Atorvastatina (n = 253) Variazioni nel volume dell'ateroma (%) *Progressione vs baseline (P = 0.001). Nessun cambiamento vs baseline (P = 0.98). Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:

64 64 La terapia con statina riduce significativamente la mortalità a 1 anno in pazienti con livelli alti di CRP Adapted from Kinjo K et al. Am J Cardiol. 2005;96: Mortalità a 1 anno dopo AMI P-trend=.001

65 65 Riduzioni precoci e significative nella CRP con Atorvastatina dopo SCA dimissioni1 mese P< % -30% -11% -84% Adapted from Macin SM et al. Am Heart J. 2005;149: Riduzione di CRP alla dimissione e dopo 30 giorni Atorvastatina (40 mg) Placebo (n=44) (n=46)

66 66 Baseline 1 anno 2 anni p<0.022 p<0.001 variazione (%) Atorvastatina Simvastatina Atherosclerosis 2002;165: O 0 Studio ASAP: effetto di Simvastatina 40 mg vs Atorvastatina 80 mg su CRP

67 67 Progression of Atherosclerosis Begins With Endothelial Dysfunction Libby P. Circulation. 2001;104: ; Ross R. N Engl J Med. 1999;340: Monocyte LDL-C Adhesion molecule Macrophage Foam cell Oxidized LDL-C Plaque rupture Smooth muscle cells CRP Plaque instability and thrombus Oxidation Inflammation Endothelial dysfunction

68 68 Proposed Vasculoprotective Effects of Statins in the Vascular Endothelium NO=nitric oxide; MMPs=matrix metalloproteinases. Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10: Endothelial function NO bioactivity Endothelin Endothelial progenitor cells Macrophages Inflammation Immunomodulation Immune injury Coagulation Platelet activation Thrombogenicity Proliferation LDL-C HDL-C Triglycerides (TG) Plaque progression MMPs Collagen Plaque stability AT 1 receptor Antioxidant effect Free radicals

69 69 Percutaneous Coronary Myocardial Revascularization in Italy Number (x 1000) ~85% Coronary Stenting ~20% Drug Covered Stents (GISE Database 2003)

70 70 Disegno dello Studio ARMYDA-ACS Patti G et al, J Am Coll Cardiol 2007;49: ARMYDA-ACS Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage During AngioplastyAcute Coronary Syndromes; CK-MB creatine kinase-MB; CRP C-reactive protein; MI myocardial infarction; NSTE-ACS non–ST-segment elevation acute coronary syndrome; PCI percutaneous coronary intervention; TVR target vessel revascularization.

71 71 Patti G et al, J Am Coll Cardiol 2007;49: Curve di Sopravvivenza: Studio ARMYDA-ACS

72 72 Stenting-Induced Systemic Inflammation IL-1 IL-6 TNF CRP

73 73 Effect of Lipid-Lowering Therapy on Revascularization Rates S (4444) LIPID (9014) AFCAPS/ TexCAPS (6605) Placebo Statin CARE (4159) WOSCOPS (6595) Revascularization Rate (%) -37% -25% -20% -32% -33% P< P<0.001 P<0.01 P<0.001 P<0.01 (Adapted from Bates, Am J Cardiol 2000) 5 yr6.1 yr 5 yr 5.2 yr 4 yr

74 74 Statine:Effetto Benefico dopo lo Stenting Coronarico. Perchè? Stabilizzazione a medio-lungo termine delle placche trattate con stent e non con regressione/mancata progressione delle lesioni aterosclerotiche. Azione anti-infiammatoria precoce con riduzione delliperplasia mio-intimale e della restenosi.

75 75 Effect of Statins on C-Reactive Protein Levels Basalsimvastatin (20 mg) atorvastatin (10 mg) pravastatin (40 mg) CRP (mg/L) Jialal et al, Circulation 2001 * * * (N=22, LDL-C>130 mg%, 6 weeks Rx)

76 76 Effects of Statins on Myocardial Damage After Percutaneous Coronary Intervention Briguori C et al, Eur Heart J 2004

77 77 Sintesi ed Implicazioni Cliniche Limpianto di uno stent a livello coronarico causa unimmediata reazione infiammatoria locale e sistemica. Lintensità e la persistenza di tale reazione si associano ad una maggiore incidenza di re-stenosi intra-stent ed eventi clinici. La terapia con statine prima e dopo limpianto di stent coronarico riduce lincidenza di danno periprocedurale e di eventi clinici a distanza.

78 78 INDICE Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni

79 79 Circulation 2006;113: AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention:2006 Update

80 80 ESC GUIDELINES U.A./NSTEMI Thus, intensive lipid-lowering therapy, associated with reductions in the levels of LDLc or hsCRP to values of 70 mg/dL (1.81 mmol/L) or 2 mg/dL respectively, leads to improved outcome after ACS (PROVE-IT) A combination of statin and ezetimibe has shown considerable capacity to reduce LDLc and is being tested vs conventional statin therapy in a large clinical trial in ACS patients (IMPROVE-IT)

81 81 Aggiornamento ATP III (2004):Obiettivi LDL ed Inizio della Terapia in Differenti Categorie di Rischio Categoria di rischio Obiettivo LDL mg/dl Inizio TLC mg/dl Terapia farmacologica mg/dl Rischio molto elevato: SCA, o CHD con/ DM, FR multipli < > 70 Rischio elevato: CHD o CHD equivalente (rischio a 10-anni >20%) Se LDL <100 mg/dL < 100 (facoltativo < 70) < > 100 (<100 considerare terapia farmacologica) Rischio moderatam. elevato: 2+ fattori di rischio (rischio a 10 anni tra 10% e 20%) < > 130 (100–129 considerare terapia farmacologica) Rischio moderato: 2+ fattori di rischio (rischio <10%) < > 160 Rischio basso: 0–1 fattori di rischio < >190 Adattato da Grundy, S. et al., Circulation 2004;110:227 – 39

82 82 Topol EJ. N Engl J Med. April 2004;350;15 EDITORIALE Intensive Statin Therapy – A Sea Change in Cardiovascular Prevention La riduzione dei maggiori outcomes clinici ottenuta con la terapia aggressiva con statine è dello stesso ordine di grandezza già visto quando le statine sono state comparate a placebo nei trials controllati

83 83 EVIDENZE NELLA PRATICA CLINICA -Colesterolo tot, LDL e TG a tutti i pz con SCA entro 24 ore -Iniziare tp con statine in tutti i pz in UTIC/ entro ore -LDL > 125 mg: trattamento aggressivo (atorvastatina mg/die) -Pz a rischio medio-elevato: doppio target LDL e PCR -Preferire strategia di titolazione verso il basso piuttosto che verso lalto

84 84 Grazie per lattenzione !


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