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CARDIOLOGIA 1 CAREGGI - FIRENZE Piergiovanni Buonamici AOU Careggi – Cardiologia e Cardiologia Invasiva 1 Dott. D. Antoniucci Statine e sindromi coronariche.

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1 CARDIOLOGIA 1 CAREGGI - FIRENZE Piergiovanni Buonamici AOU Careggi – Cardiologia e Cardiologia Invasiva 1 Dott. D. Antoniucci Statine e sindromi coronariche acute: evidenze per la scelta di un trattamento appropriato

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3 CARDIOLOGIA 1 CAREGGI - FIRENZE Primary preventionSecondary prevention Acute coronary event AFCAPS / TexCAPS WOSCOPS D=0 CARE LIPID 3 m 6 m 4 S Discharge Are statins effective in reducing events in patients with an acute coronary syndrome ?

4 CARDIOLOGIA 1 CAREGGI - FIRENZE The need for better long-term management of patients with ACS (the Global Registry of Acute Coronary Events – GRACE) Goldberg et al. Am J Cardiol 2004,93:288 % Lytics CathPCI STEMI (n=5476)45%61%44% NSTEMI (n=5209)4%58%44% UA (n=6149)3%44%20% Six-month outcomes

5 CARDIOLOGIA 1 CAREGGI - FIRENZE Estimated cumulative 1-year incidence of death or nonfatal MI after ACS

6 Studi clinici randomizzati sulle statine nelle Sindromi Coronariche Acute StudioTrattamentoFollow-upN° Pz MIRACL (2001)atorva 80 mg vs placebo4 mesi3086 FLORIDA (2002)fluva 80 mg vs placebo1 anno540 PACT (2004)prava mg vs placebo1 mese3408 PROVE-IT (2004)prava 40 mg vs atorva 80 mg2 anni4162 A to Z (2004)placebo simva 20 mg vs simva anni 4496 ARMYDA-ACS (2007) atorva mg vs atorva 40 mg1 mese 171 Differenzetipologia di pz e trattamenti di rivascolarizzazione molecole e dosaggi tempo di inizio statina lunghezza FU end-point

7 pazienti ore (mediana 63 ore) Uomini e donne 18 anni UA or nonQ-AMI TC 270 mg/dL Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Atorvastatina 80 mg (n=1538) Placebo (n=1548) 16 settimane Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Colesterol Lowering – The MIRACL study Caratteristiche pazienti Endpoint principale di efficacia Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: Composito di morte, reinfarto, arresto cardiaco o ricorrenza di ischemia con reospedalizzazione

8 8 The MIRACL study P= Tempo dalla randomizzazione (settimane) Incidenza totale(%) Atorvastatina (80 mg) 14,8% 16% RRR nell'endpoint triplo combinato Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Occorrenza dell'endpoint primario combinato* Placebo 17,4%

9 9 FLuvastatin On Risk Diminishment after Acute myocardial infarction The FLORIDA trial 540 pts with AMI (50% thrombolysis) Residual ischemia on AECG after adverse outcome (ischemia on AECG or death, re-AMI or PCI) at 1 year F/U Fluva 80 mg (within 14 dd) vs placebo Limits -Moderate LDL-C reduction -21% vs 40% of MIRACL -Delayed Rx initiation

10 10 Pravastatin in Acute Coronary Treatment – the PACT trial 3408 pazienti 24 ore Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) Placebo (n=1698) 4 settimane Caratteristiche pazienti Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione Endpoint principale di efficacia Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

11 11 PACT: nessuna significativa riduzione negli eventi Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2 Tempo dalla randomizzazione (mesi) 6.4% RRR in endpoint combinato P=.48 Tasso totale(%) Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI) Placebo 12,4 % Pravastatina 40 mg 11,4 % Limits- underpowered study - low statin dosage

12 CARDIOLOGIA 1 CAREGGI - FIRENZE 4,162 patients with an Acute Coronary Syndrome < 10 days ASA + Standard Medical Therapy Standard Therapy Pravastatin 40 mg Intensive Therapy Atorvastatin 80 mg Duration: Mean 2 year follow-up (>925 events) Primary Endpoint: Death, MI, Documented UA requiring hospitalization, revascularization (> 30 days after randomization), or Stroke PROVE IT - TIMI 22 Study Design Double-blind

13 CARDIOLOGIA 1 CAREGGI - FIRENZE All-Cause Death or Major CV Events in All Randomized Subjects % with Event Months of Follow-up 16% RR (P = 0.005) Pravastatin 40mg (26.3%) Atorvastatin 80mg (22.4%)

14 14 PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Mese 6 fino a fine dello studio Randomizzazione a 30 giorni Giorni successivi alla randomizzazione Pazienti (%) P= % RRR endpoint triplo combinato 28% RRR endpoint triplo combinato Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg n=2063 n= P=.003 Mesi successivi alla randomizzazione Patients (%) n=1752 n=

15 pazienti Uomini e donne anni ACS, MI TC 250 mg/dL Rispondenti ai criteri stabilità Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Fase Z dello studio A to Z (Aggrastat to Zocor): disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus Endpoint principale di efficacia de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: Simva 40 mg (n=2265) Placebo (n=2232) 1 mese 4 mesi 24 mesi Simvastatina 80 mg Simvastatina 20 mg

16 16 A to Z: Nessuna riduzione significativa dell'endpoint principale in pazienti con SCA trattati con strategia precoce intensiva Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: % RRR in endpoint combinato P=.14 Placebo + simvastatina (20 mg) 16,7% Simvastatina (40 mg, 80 mg) 14,4% Tempo dalla randomizzazione (mesi) Tasso totale (%) Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus)

17 CARDIOLOGIA 1 CAREGGI - FIRENZE A-Z versus PROVE-IT Similar clinical trials comparing intensive vs moderate statin therapy Overall significant benefit for high-dosage statin (atorva) in PROVE-IT, only a favorable trend for A-Z (simva) No early benefit in A-Z, but similar results in the long-term follow-up Most PROVE-IT pts, not A-Z, enrolled in US Most US pts treated with index PCI atorvastatin pleiotropic effect ?

18 18 Effect of intensive lipid-lowering therapy on mortality after ACS 1 death prevented for every 95 pts treated with high-dose statin theraphy for 2 yrs Murphy SA et al Am J Cardiol 2007 Patient-level pooled data from A-Z and PROVE-IT trials

19 19 Hulten E. et al. Arch Intern Med 2006 Meta-analysis of early intensive statin theraphy in ACS

20 The original ARMYDA trial demostrated that 7-day pretreatment with atorvastatin (40 mg/day) confers 81% risk reduction of peri-procedural MI in patients with Stable Angina undergoing elective PCI MI (%) Primary end point: Incidence of MI (>2 normal upper limit CK-MB) Pasceri V et al. Circulation 2004;110:674 5 P=

21 771 pts with NSTE-ACS sent to early coronary angiography (<48 hours) Jan 05 - Dec 06 Randomization (N=191) Atorvastatin 80 mg 12 hrs pre-angio; further 40 mg 2 hrs before N=96 Coronary angiography Placebo 12 hrs pre-angio; further dose 2 hrs before N=95 Primary combined end point: 30-day death, MI, TVR 1 st blood sample (pre-PCI) CK-MB, troponin-I, myoglobin, CRP ARMYDA-ACS trial: Study design 2 nd and 3 rd blood samples (8 and 24 hrs post-PCI) 30 days 580 pts excluded for: statin therapy - 41 emergency angiography - 43 LVEF <30% - 30 contraindications to statins - 15 severe renal failure PCI atorvastatin N=86 PCI placebo N=85 20 pts excluded for indication to: - medical therapy (N=8) - bypass surgery (N=12) Atorva 40 mg

22 Individual and Combined Outcome Measures of the Primary End Point at 30 days ARMYDA-ACS 4/86 (5%) 13/85 (15%) 1/85 (2%) 14/85 (17%) 4/86 (5%) P=0.04 P=0.01 % Composite Primary End Point Patti G et al JACC 2007;49:1272

23 CARDIOLOGIA 1 CAREGGI - FIRENZE High-dose Statins in ACS Not Just Lipid Levels Pleiotropic effects

24 24 Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Effetti delle statine inibitorio Statine Fegato Sintesicolesteroloepatico Rottura della placca/ occlusione trombotica Placca aterosclerotica ricca di lipidi trombo Nucleo lipidico Statine inibitorio Infiammazione/ attivazione immunologica Coagulazione/ attivazione piastrine Disfunzione/attivazione endoteliale EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI LDL INDIPENDENTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI LDL DIPENDENTI (effetto lento/ritardato)

25 LDL CD40L= ligando del CD40; TNF-α=fattore-alfa di necrosi tumorale; IL=interleuchina; VCAM=molecola di adesione vascolare cellulare; ICAM= molecola di adesione intercellulare. Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15: ; Andre P et al. Circulation. 2002;106: ; Libby P. Circulation. 2001;104: ; Libby P et al. Circulation. 2002;105: ; Ross R. N Engl J Med. 1999;340: Lume vasale Monocita Macrofago Molecole di adesione (VCAM-1, ICAM-1) Mediatori dellinfiammazione (CRP, CD40/CD40L, TNF-α, IL-1, IL-6) Intima Cellula schiumosa Linfiammazione promuove la progressione dellaterosclerosi Endotelio LDL Ox-LDL

26 26 PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352: Pravastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg CRP mediana (mg/L) Randomizzazione120 giorni30 giorni 2.1 mg/L 1.3 mg/L Fine dello studio P<.001 (n=1453)(n=1432)

27 27 IM ricorrente o morte coronarica (%) PROVE IT sottoanalisi: i pazienti con livelli più bassi di LDL-C e CRP hanno meno eventi ricorrenti Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; Follow-up (anni) LDL-C 2 mg/L LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L

28 Kinlay et al. Circulation. 2004;110:386. Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F. Incidenza di Eventi Cardiaci (%) Studio MIRACL: statina ad alto dosaggio e riduzione del marker Infiammatorio sCD40-L 90° sCD40L >90° centile 90° sCD40L >90° centile

29 ARMYDA-CAMs RESULTS Atorvastatin Placebo Post-procedural 24-hour % increase from baseline Patti G et al. JACC 2006;48:1560 Possible mechanisms of the clinical benefit: Attenuation of endothelial activation

30 Safety and tolerability of high-dosage statin treatment A-ZPROVE_IT standardintensivestandardintensive ALT > 3x ULN0,4 %0,9 %1,1 %3,3 % CK > 10x ULN0,04 %0,4 %0,1 %0,15 % 3 pts CK > IU (rhabdomyolysis) No rhabdomyolysis Theraphy discontinuation (muscle-related) 1,5 %1,8 %2,7 %3,3 %

31 31 CONCLUSIONI La terapia con statine ad elevati dosaggi ha mostrato benefici precoci e significativi in pazienti con SCA Il meccanismo dazione nel breve termine sembra correlato ad effetti pleiotropici, indipendenti dalla riduzione dei livelli plasmatici di LDL-C Le statine dovrebbero essere iniziate il più precocemente possibile e proseguite nel lungo termine I migliori risultati prognostici nei pz con SCA sono ottenuti congiuntamente ad una strategia riperfusiva precoce con PCI Latorvastatina appare la molecola con maggiore evidenza di dati nel trattamento di pz con SCA


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