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I telomeri sono delle strutture formate da DNA e proteine presenti alle estremità dei cromosomi lineari costituiti da ripetizioni in tandem della sequenza.

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FAC SIMILE CORSO DI BIOLOGIA APPLICATA A.A. 2009/2010 TITOLO DEL SEMINARIO__________________________________________ _________ DOCENTE____________________________________________.

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Presentazione sul tema: "I telomeri sono delle strutture formate da DNA e proteine presenti alle estremità dei cromosomi lineari costituiti da ripetizioni in tandem della sequenza."— Transcript della presentazione:

1 I telomeri sono delle strutture formate da DNA e proteine presenti alle estremità dei cromosomi lineari costituiti da ripetizioni in tandem della sequenza TTAGGG

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3 t-loop d-loop Sono caratterizzati da un filamento 3'-protrudente che si ripiega allindietro ed invade la regione a doppia elica dei telomeri formando quello che viene chiamato T-loop. (T-loop) protegge le estremita cromosomiche da nucleasi e da attività cellulari che possono essere dannose per la sua integrità, come dallattacco di proteine coinvolte nella riparazione. d-loop

4 La stabilità del T-LOOP è determinata Dalla LUNGHEZZA DELLE SEQUENZE TELOMERICHE Da: de Lange T. Protection of mammalian telomeres Oncogene. 2002, 21:

5 Dalle PROTEINE TELOMERICHE Dalle PROTEINE DELLA RIPARAZIONE presenti al telomero

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7 THE END REPLICATION PROBLEM

8 Telomerasi La telomerasi, la trascrittasi inversa che aggiunge ripetizioni TTAGGG alle sequenze telomeriche, è il maggior regolatore della lunghezza telomerica nelle cellule di mammifero (collins & mitchell 2002). Consiste di due componenti principali: (Chan srwl & Blackburn eh telomeres and telomerase. Phil. Trans. R. Lond. B 359, ). (Greider, C. W. & Blackburn, E. H A telomeric sequence in the RNA of Tetrahymena telomerase required for telomere repeat synthesis. Nature 337, 331–337.) Il 90% dei tumori presentano attivazione della telomerasi Nelluomo lattività telomerasica è stata riscontrata nelle cellule della linea germinale ed in cellule embrionali ma non nella maggior parte dei tessuti adulti TERT (Telomerase Reverse Transcriptase) - una subunità con attività di trascrittasi inversa conosciuta come trascrittasi inversa telomerasica TERC (Telomerase RNA component) - una molecola di RNA conosciuta come il componente ad RNA della telomerasi che serve da copia per la sintesi di nuove ripetizioni telomeriche.

9 LA TELOMERASI La telomerasi permette di risolvere il problema della replicazione delle estremit à cromosomiche aggiungendo ripetizioni telomeriche ad ogni ciclo di sintesi del DNA

10 STABILITA TELOMERICA = STABILITA CROMOSOMICA

11 TELOMERI E SENESCENZA

12 TELOMERI E TUMORE E stato dimostrato che la telomerasi è espressa nella grande maggioranza dei tumori. Quindi lo sblocco della telomerasi non è sufficiente, ma sembra essere necessaria per lo sviluppo e la proliferazione del tumore.

13 APOPTOSI E TELOMERI: APOPTOSI E TELOMERI: E noto che laccorciamento telomerico può indurre apoptosi. Dati in letteratura dimostrano come alterazioni della struttura telomerica possano essere responsabili di riarrangiamenti cromosomici e dell'attivazione di checkpoints del danno con conseguente difetto nella proliferazione cellulare e aumento dell'apoptosi (de Lange, 2002). La perdita per apoptosi di cellule progenitrici in risposta a stimoli responsabili dellaccorciamento telomerico è stato chiaramente dimostrato in modelli animali (Wong et al., 2003).

14 I telomeri agiscono come sentinelle del danno genomico impedendo la proliferazione delle cellule aberrate Da: von Zglinicki T. Oxidative stress shortens telomeres.Trends Biochem Sci Jul;27(7): von Zglinicki T.

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16 STRESS OSSIDATIVO Da: von Zglinicki T. Oxidative stress shortens telomeres.Trends Biochem Sci Jul;27(7): von Zglinicki T. Rosso: basso stress ossidativo Blu: alto stress ossidativo Verde:culture standard

17 a)Senescenza replicativa b)Il cambiamento di condizioni ambientali può favorire laccorciamento telomerico c)Laccorciamento telomerico varia in base allequilibrio tra stress ossidativo e difese antiossidanti Da: von Zglinicki T. Oxidative stress shortens telomeres.Trends Biochem Sci Jul;27(7): von Zglinicki T.

18 Q-FISH: Q-FISH: quantificazione delle lunghezze telomeriche con il programma ISIS - Metasystem GmbH - T/C = Fluorescenza telomero Fluorescenza centromero del cromosoma 2

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20 ALT – Alternative Lengthening of Telomeres Alcune linee cellulari umane e tumorali in cui non è presente attività telomerasica, sono in grado di mantenere o allungare i propri telomeri attraverso dei meccanismi alternativi alla telomerasi In tale meccanismo sembrano essre coinvolte proreine della ricombianazione e della riparazione del DNA come RAD51, RAD52, RPA, MRE11, RAD50, NBS1, BLM, WRN il complesso N/M/R e lelicasi RecQ (johnson et al 2001), La ricombinazione omologa sembra essere il meccanismo maggiormente coinvolto nellallungamento dei telomeri nelle cellule ALT e sono stati proposti quattro modelli per spiegare tale fenomeno: 1) la ricombinazione intertelomerica, 2) il T-loop come intermedio ricombinativo, 3) il circolo ruotante 4) la ricombinazione con frammenti telomerici ectopici lineari (Henson JD 2002). Cellule ALT-positive sono caratterizzate dalla presenza simultanea di telomeri corti e telomeri molto lunghi allinterno dello stesso nucleo, con una lunghezza media di 20 kb nelluomo con lunghezze che vanno da meno di 3kb a più di 50kb

21 Johanne M. Murray & Antony M. Carr. Nature Reviews Molecular Cell Biology 9, La telomerasi è attiva nella maggior parte dei tumori, e questo conferisce alle cellule tumorali una capacità proliferativa illimitata Nelle cellule tumorali telomerasi- negative, l homologous recombination (HR) è usato per incrementare le lunghezze telomeriche attraverso l Alternative Lengthening of Telomeres (ALT) pathway. In particolare, nelle cellule ALT, i telomeri si associano con la promyelocytic leukaemia protein (PML) formando gli ALT associated Promyelocytic leukaemia bodies (APBs). Alternative Lengthening of Telomeres (ALT)

22 CO-FISH (Chromosome-Orientated FISH) Telomere-Sister Chromatid Exchange (T-SCE) Normale Berardinelli et al., in preparation.

23 Stretta correlazione tra metabolismo telomerico e danno al DNA indotto da radiazioni ionizzanti TELOMERE SHORTENING Ducray C, Sabatier L. Role of chromosome instability in long term effect of manned-space missions. Adv Space Res TELOMERE ELONGATION Neuhof D, et al.,Induction of telomerase activity by irradiation in human lymphoblasts. Radiat Res Hande MP et al. Induction of telomerase activity by in vivo X-irradiation of mouse splenocytes and its possible role in chromosome healing, TELOMERI E RADIAZIONI


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