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BRCA1 – BRCA2 & GENI SOPPRESSORI DI METASTASI Fermo Raffaella Nunziata Daniela.

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Presentazione sul tema: "BRCA1 – BRCA2 & GENI SOPPRESSORI DI METASTASI Fermo Raffaella Nunziata Daniela."— Transcript della presentazione:

1 BRCA1 – BRCA2 & GENI SOPPRESSORI DI METASTASI Fermo Raffaella Nunziata Daniela

2 CHE COSE IL CANCRO? Il cancro può essere considerato una malattia dovuta ad una sregolazione del bilancio tra: proliferazione differenziazione apoptosi

3 COME SI SVILUPPA IL CANCRO? Lo sviluppo dei tumori nelluomo è il risultato di una complessa interazione tra: Genoma umano Fattori ambientali La probabilità che una persona sviluppi tumore è 1: 10 29

4 FATTORE GENETICO Le mutazioni del DNA che sono alla base del cancro possono essere: germinali, che conferiscono suscettibilità (trasmissione mendeliana) somatiche (dette sporadiche). Sono necessarie 6-7 mutazioni per convertire una cellula normale in una neoplastica. IPOTESI DI KNUDSON

5 FATTORE GENETICO

6 I GENI RESPONSABILI DEI TUMORI Le mutazioni tumorali solitamente interessano geni che controllano la progressione del ciclo cellulare o lapoptosi G2G2 G1G1 M S G0G0 R Ciclo cellulare e check point

7 i punti di restrizione proteine check-point inibitori delle CDK IL CICLO CELLULARE Le principali alterazioni che intervengono durante il ciclo cellulare interessano:

8 ONCOGENI / ONCOSOPPRESSORI Oncogeni :controllo positivo della proliferazione Oncosoppressori suddivisi in: geni che controllano negativamente la proliferazione geni che controllano la stabilità del DNA

9 ONCOGENI Le proteine da essi sintetizzati si possono distinguere in 5 classi: fattori di crescita recettori di superficie componenti del sistema intracellulare di traduzione del segnale proteine che si legano al DNA, fattori di trascrizione cicline, chinasi- dipendenti e i loro inibitori

10 ONCOGENI Perché si abbia la trasformazione da proto- oncogene ad oncogene è sufficiente una mutazione in una della due copie geniche a singola dose genica. Lattivazione può avvenire mediante: Mutazione puntiforme Traslocazione Amplificazione Mancata ubiquitazione

11 ONCOSOPPRESSORI Le proteine da essi sintetizzate fanno parte di sistemi difensivi che mantengono lintegrità del genoma e che sono capaci di: rilevare la presenza di danni bloccare la progressione del ciclo per consentire il riparo del DNA dare inizio al processo di apoptosi (nel caso in cui il danno sia irreparabile) Per gli oncosoppressori, a differenza degli oncogeni, è necessario che entrambe le copie geniche siano mutate perché si abbia la perdita della loro funzione (doppia dose genica).

12 BRCA1 / BRCA2 Le alterazioni nell espressione di proteine del pathway risposta al danno del DNA sono fondamentali nelleziologia di molti tumori. Le proteine note per la loro attività di oncosoppressori, quali BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12) sono collegate ed integrate in alcuni fondamentali pathway.

13 QUALI SONO LE NORMALI FUNZIONI DI BRCA1 / BRCA2? inibiscono la crescita delle ghiandole mammarie interagiscono con le proteine RAD (BRCA1- RAD50; BRCA2-RAD51) regolano lattività di altri geni (p21) giocano un ruolo fondamentale nellembriogenesi

14 BRCA1 / BRCA2 Le mutazioni a carico di questi geni sono responsabili dell80% e 14% rispettivamente del cancro alla mammella e del 60% e 27% rispettivamente del cancro allovaio. Sono state identificate oltre 600 mutazioni (proteine tronche) in BRCA1 e BRCA2: 187delAG, 5385ingC,5382insC 3,8 kb delezione dellesone 13; 6-kb duplicazione dellesone 13; 7,1 kb del dellesone 8-9; 26 kb delezione dellesone Altri riarrangiamenti sono stati identificati nella trascrizione dellRNA

15 TUMORI FAMILIARI Il 5-10% di tutte le neoplasie hanno una base ereditaria. Condizione di predisposizione editaria: più casi di carcinoma alla mammella in parenti di primo grado soprattutto in giovane età o con un coinvolgimento di entrambe le mammelle carcinoma dellovaio in familiari di primo grado casi di carcinoma della mammella maschile (BRCA2)

16 TUMORI FAMILIARI EtàRischi BRCA1BRCA2 30 anni 3.2 % 4.6 % 40 anni 19.1 % 12 % 50 anni 50.8 % 46 % 60 anni 54.2 % 61 % 70 anni 85 % 86 % Hanno modalità di trasmissione autosomica dominante, con penetranza variabile:

17 METASTASI VIA LINFATICA VIA EMATICA PER CADUTA I tumori grandi hanno maggiori probabilità di infiltrare anche se tale grandezza non è strettamente correlata con le proporzioni delle metastasi.

18 METASTASI Tale processo è quindi costituito da una serie di sequential step e, a secondo del tessuto di origine del tumore, possono proliferare allinterno o allesterno del vaso. Entrano nel tessuto secondario legandosi: endotelio vascolare endotelio vascolare sostanze chemiotattiche(chemiochine) sostanze chemiotattiche(chemiochine)

19 METASTASI METASTATIZZAZIONE TUMOROGENESI (instabilità genetica) (instabilità genetica) MICROAMBIENTE (sistema endocrino- immunologico) (sistema endocrino- immunologico)

20 METASTASI Nella prima fase(6-24 h) vi è un primo declino esponenziale del loro numero dovuto a : trauma meccanico trauma meccanico tossicità dellossigeno tossicità dellossigeno sistema immune sistema immune Un secondo declino può essere dovuto a: apoptosi (entro le 24 h) apoptosi (entro le 24 h) periodo di dormienza pre- angiogenico (equilibrio tra proliferazione e apoptosi) periodo di dormienza pre- angiogenico (equilibrio tra proliferazione e apoptosi)

21 POTENZIALE METASTATICO Le metastasi sono la principale causa di morte nei pazienti affetti da cancro, per cui diviene di importanza sempre maggiore definire il POTENZIALE METASTATICO. Il primo gene ad essere individuato fu lnm23 (non metastasi 23), che normalmente dovrebbe essere in equilibrio con un altro gene denominato h-prune (il quale invece promuove linsorgenza di metastasi nel carcinoma alla mammella)

22 ESEMPI DI SOPPRESSORI DI METASTASI (al seno) KISS-1:livelli alti nella placenta, in corso di gravidanza ridotti nelladenocarinoma ridotti nelladenocarinoma Ruolo: controllo migrazione e invasione. CAD1: presente nel 50% dei soggetti affetti da cancro al seno e tumori gastrici. Ruolo: probabilmente traduce segnali specifici supporto allinvasione tumorale. BRMS1: cromosoma 11. La sua espressione è inversamente correlata con le metastasi nelle cellule del melanoma. ridotta in una variante metastatica del carcinoma. ridotta in una variante metastatica del carcinoma.


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