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IL TUMORE AL POLMONE E IL FUMO BILOGIA APPLICATA A.A.2005/2006 ROBERTA TATTI.

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1 IL TUMORE AL POLMONE E IL FUMO BILOGIA APPLICATA A.A.2005/2006 ROBERTA TATTI

2 Il tumore al polmone rappresenta la prima causa di morte nei paesi industrializzati Questa malattia rappresenta il 20 per cento di tutti i tumori maligni nelle persone di sesso maschile, ma in questi ultimi anni si sta registrando un progressivo aumento anche tra le donne. Esistono diversi tipi di tumore al polmone a seconda del tessuto polmonare interessato. 95% origina dallepitelio carcinoma broncogeno 5% trae origine da diversi tessuti che compongono il polmone tessuti nervoso ed endocrino carcinoide polmonare linfatico linfoma polmonare

3 IL piu importante fattore di rischio nel tumore del polmone è sicuramente rappresentato dal fumo di sigaretta Esiste infatti un chiaro rapporto dose-effetto tra questa abitudine e la neoplasia Un uomo che fuma ha 23 volte più probabilità di ammalarsi di cancro al polmone di uno che non fuma, mentre per le donne il pericolo è 13 volte maggiore. Se un tabagista smette di fumare, il rischio di sviluppare la malattia si riduce progressivamente e dopo anni le possibilità che si ammali sono identiche a quelle di una persona che non ha mai fumato. Il cancro al polmone è una malattia multifattoriale dovuto sia a cause ambientali che genetiche

4 Età Non fumatori Ex-fumatori Età cessazione 30 anni 40 anni 50 anni 60 anni Fumatori Livelli di rischio in percentuale Non calcolabile molto basso basso lieve moderato alto molto alto // 10 Rischio di tumore al polmone nella popolazione maschile

5 Età Non fumatori Ex-fumatori Età cessazione 30 anni 40 anni 50 anni 60 anni Fumatori Livelli di rischio in percentuale Non calcolabile molto basso basso lieve moderato alto molto alto // 1,9 Rischio di tumore al polmone nella popolazione femminile

6 Anche nel fumo che si disperde nellaria dellambiente nel periodo in cui il fumatore non aspira la sigaretta si trovano gli stessi composti contenuti nel fumo aspirato, anzi i valori di nicotina e catrame sono doppi o quadrupli di quelli presenti nel fumo aspirato. Si può quindi affermare che anche il non- fumatore può assumere i componenti del fumo in quantità notevoli. FUMO PASSIVO

7 La composizione chimica del fumo del tabacco è complessa e variabile e dipende dalla qualità del tabacco, dalle lavorazioni cui è stato sottoposto e dal modo in cui viene fumato. I componenti del fumo di tabacco non sono però tutti preesistenti nelle foglie di tabacco ma per la massima parte si formano durante la combustione ad elevate temperature( °C). Sono quindi essenzialmente due i fattori che la caratterizzano: 1.Composizione chimica delle foglie del tabacco (selezione dei tabacchi, metodi di coltivazione, disinfettanti utilizzati, processi di cura e di concia…) 2.Condizioni della combustione (temperatura della combustione, forza e durata dellaspirazione che condizionano lossigenazione della combustione e conseguentemente la temperatura della combustione stessa) COSTITUZIONE CHIMICA DEL FUMO E DEL TABACCO

8 Ossido di carbonio e Acido cianidrico LHCN è un veleno respiratorio in quanto a forte dosi inibisce la respirazione delle cellule CO è un gas che interferisce con il trasporto dellossigeno nel sangue e conseguentemente con il suo utilizzo da parte della cellula.Ha una certa importanza nella dipendenza psicologica poiché contribuisce allaroma del fumo. Ossidi di azoto, Aldeidi e Fenoli (contenuti nella carta) Sono responsabili dellazione irritante del fumo sulle mucose respiratorie (tosse,catarro) e sulle congiuntive (lacrimazione,arrossamento). Le aldeidi esercitano unattività inibitrice della mucosa dellapparato respiratorio, impedendo il trasporto e leliminazione di sostanze estranee e favorendo la penetrazione delle sostanze corpuscolate del fumo nelle porzioni profonde dellalbero respiratorio. monossido di azoto è prodotto dalla decomposizione dei nitrati presenti nel tabacco. I principali componenti sono

9 La nicotina determina un alterazione della fisiologia del sistema nervoso, sia centrale che periferico,è infatti in grado di modificare la trasmissione degli impulsi nervosi attraverso una specifica azione sui gangli del sistema nervoso simpatico. Viene assorbita facilmente dalla mucosa dei bronchi e dagli alveoli attraverso il sangue raggiungendo i principali organi bersaglio: cervello, ghiandole surrenali, fegato e di nuovo apparato broncopolmonare. Viene eliminata con le urine sotto forma di cotina. E responsabile della dipendenza e dà assuefazione Alcaloidi nicotina

10 I drocarburi Aromatici Policiclici benzopirene (Benzo-a-pirene-7,8-diidrodiol-9,10-ossido) E un prodotto della combustione Allinterno delle cellule viene attivato dal citocroma P450 in una molecola cancerogena: BPDE (benzo-a-pirene-7,8-diol-9,10-epossido) il BPDE si lega a centri nucleofili del DNA(sia adenine che guanine) formando degli addotti:permette accoppiamenti errati G:A che alla replicazione successiva si trasformano in mutazioni GC>TA Questi addotti possono accumularsi in punti critici del nostro genoma, comportando importanti anomalie nelle cellule. O2O2 P450 BENZOPIRENE BPDE

11 CHE COSE IL CANCRO? E una malattia delle cellule la cellula perde i meccanismi di controllo della proliferazione cellulare. Quando genera cellule figlie che come la cellula madre hanno perso la capacità di avere un controllo normale della proliferazione cellulare si ha come conseguenza la progressiva forma di un clone di cellule capaci di espandersi in maniera incontrollata. ciò si verifica per un cattivo funzionamento dei loro meccanismi di auto- controllo QUALI SONO LE CAUSE? Lesposizione a sostanze chimiche presenti nellambiente, a radiazioni, a virus sono in grado di determinare mutamenti genetici che possono far sviluppare il cancro o facilitarne lo sviluppo. Alcune delle anomalie genetiche che conducono al cancro sono comunque ereditarie

12 Una grossa percentuale dei tumori umani esaminati presenta delle mutazioni del gene della p53. I geni che codificano questa proteina vengono detti oncosoppressori in quanto sopprimono la cancerogenesi. La sua azione biochimica non è ancora chiara, ma è noto che è una proteina che lega il DNA e ha un ruolo importante nella regolazione del ciclo cellulare.

13 La sua funzione è quella di garantire lintegrità del genoma durante la divisione cellulare controllando una tappa critica del ciclo cellulare:impedisce il passaggio delle cellule dalla fase G1 alla fase S (in cui avviene la sintesi del DNA) a tempo indebito P53 agisce bloccando il ciclo cellulare in caso di un danno al DNA: I livelli di p53 aumentano nelle cellule danneggiate, permettendo che la cellula abbia il tempo di effettuare la riparazione del DNA bloccando il ciclo cellulare. Se il danno è irreparabile questa proteina può promuovere l apoptosi della cellula, cioè la morte cellulare. Cellule che cessano la divisione MITOSI La cellula si divide

14 Nella cellula la proteina p53 lega il DNA, andando ad attivare un gene che produce una proteina chiamata p21, appartenente alle proteine Ras che regolano i processi di trasduzione del segnale che portano alla moltiplicazione cellulare. La p21 a sua volta interagisce con una proteina cellulare,la CDK2-ciclina A, coinvolta nel controllo della progressione attraverso il ciclo cellulare. Quando p21 complessa la CDK2 questa viene inattivata e la cellula non può passare attraverso la fase successiva della divisione cellulare. Un p53 mutato non può legare il DNA in modo effettivo e di conseguenza la proteina p21 non è in grado di agire come segnale di stop per la divisione cellulare. Così le cellule si dividono incontrollatamente andando incontro alla formazione di tumori.

15 I residui amminoacidici più frequentemente sostituiti nelle cellule cancerose sono quelle che si trovano alla,o in prossimità della,interfaccia proteina-DNA, mentre quelli che meno frequentemente, o addirittura mai,vengono mutati si trovano lontano dal sito di legame del DNA. NUMERO RESIDUI % MUTAZIONI RESIDUO PIU FREQUENTEMENTE R175(6,1%) R248(9,6%) R273(8,8,%) MUTATO 316 Quindi una delle più importanti funzioni della p53 è quella di attivare la trascrizione della p21. La forma selvatica della proteina lega specifiche sequenze del DNA mentre i mutanti della p53 ottenuti da cellule tumorali sono difettivi per quanto concerne la capacità di legare il DNA in modo specifico e conseguentemente non possono attivare la trascrizione dei geni normalmente controllati dalla p53.

16 Linattivazione di p53 è comunque di grande rilievo per la progressione neoplastica anche perchè crea il terreno affinchè nuove mutazioni si possano instaurare, portando alla formazione di nuovi cloni cellulari progressivamente più aggressivi. Si osserva inoltre che la perdita di p53 provoca instabilità genomica. Linstabilità genomica, per esempio la creazione di rotture delle molecole di DNA, lintroduzione di errori durante la replicazione del DNA o lamplificazione anomala di regioni genomiche è prevenuta dal ruolo di guardiano del genoma che p53 riveste.

17 Conclusioni Date le rilevanti dimensioni dei polmoni un cancro può crescervi per anni senza essere individuato, e estendersi ad aree esterne ai polmoni senza provocare gravi sintomi:per queste ragioni un cancro al polmone non viene scoperto fino a quando non ha raggiunto uno stadio avanzato. Purtroppo la diagnosi precoce di questa neoplasia non è molto frequente perché ad oggi non esistono programmi di screening per il tumore al polmone:La diagnosi precoce rappresenta la chiave per migliorare la percentuale di sopravvivenza tra coloro a cui è stato diagnosticato un tumore polmonare. Vi sono però nuove speranze, in quanto oltre alle classiche analisi citologiche,alla TAC classica e alla radiografia, sono state messe a punto nuovi tipi di analisi, quali la TAC spirale e marcatori molecolari, in grado di misurare i danni subiti dal DNA. Inoltre lingegneria genetica sta progettando un vaccino antitumorale in modo da attivare risposte difensive in un organismo portatore di tumore. BASTEREBBE NON FUMARE PER CANCELLARE PIU DI NOVE CASI DI TUMORE AL POLMONE SU DIECI


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